統合的in vivoマルチオミクス解析によりp21活性化キナーゼシグナル伝達が大腸炎のドライバーとして同定される

Sci. Signal. 27 Feb 2018:
Vol. 11, Issue 519, eaan3580
DOI: 10.1126/scisignal.aan3580

Jesse Lyons^1,2,*, Douglas K. Brubaker^1,2,*, Phaedra C. Ghazi¹, Katherine R. Baldwin^1,3, Amanda Edwards^4,5, Myriam Boukhali^4,5, Samantha Dale Strasser^1,2,6, Lucia Suarez-Lopez^1,7, Yi-Jang Lin¹, Vijay Yajnik⁸, Joseph L. Kissil⁹, Wilhelm Haas^4,5, Douglas A. Lauffenburger^2,7, and Kevin M. Haigis^1,5,10,†

¹ Cancer Research Institute and Department of Medicine, Beth-Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA 02215, USA.
² Department of Biological Engineering, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139, USA.
³ Department of Pediatric Gastroenterology, Massachusetts General Hospital, Boston, MA 02114, USA.
⁴ Center for Cancer Research, Massachusetts General Hospital, Boston, MA 02114, USA.
⁵ Department of Medicine, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.
⁶ Department of Electrical Engineering and Computer Science, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139, USA.
⁷ David H. Koch Institute for Integrative Cancer Research, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139, USA.
⁸ Department of Medicine, Division of Gastroenterology, Massachusetts General Hospital, Boston, MA 02114, USA.
⁹ Department of Cancer Biology, The Scripps Research Institute, Jupiter, FL 33458, USA.
¹⁰ Harvard Digestive Disease Center, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.

† Corresponding author. Email: khaigis@bidmc.harvard.edu

* These authors contributed equally to this work.

要約

炎症性腸疾患（IBD）は消化管の慢性疾患であり、治療の選択肢が限られている。慢性的な大腸の炎症（大腸炎）の病因に関する知見を得るために、われわれは、この疾患のマウスモデルにおけるRNAマイクロアレイ、総タンパク質質量分析（MS）、リン酸化タンパク質MSの計測結果を統合した、マルチオミクス解析を行った。個々の検体から全3種類のデータを収集することにより、RNAからタンパク質、リン酸化タンパク質までの情報の流れを追跡し、協調的または不調和に調節されているシグナル伝達分子と、in vivoで複雑な調節を受ける経路を同定することができた。たとえば、急性期タンパク質をコードする遺伝子は肝臓で発現していたが、そのタンパク質はMSにより炎症時の大腸で検出された。さらに、慢性炎症の特定の様相を最も適切に説明するデータの種類を突き止めた。遺伝子セット濃縮解析とトランスオミクス共発現ネットワーク解析を用いることにより、それぞれのデータセットから、大腸炎の分子的病因について異なる視点がもたらされることを見出した。ヒトトランスクリプトームデータをマウスマルチオミクスデータと組み合わせると、p21活性化キナーゼ（Pak）シグナル伝達の亢進が、大腸炎のドライバーとして関与することが明らかになった。Pak1およびPak2をFRAX597によって化学的に阻害すると、マウスの進行中の大腸炎が抑制された。これらの研究は、大腸炎に寄与する機構についてトランスレーショナルな知見をもたらし、PakをIBDに対する治療標的候補として同定している。

Citation: J. Lyons, D. K. Brubaker, P. C. Ghazi, K. R. Baldwin, A. Edwards, M. Boukhali, S. D. Strasser, L. Suarez-Lopez, Y.-J. Lin, V. Yajnik, J. L. Kissil, W. Haas, D. A. Lauffenburger, K. M. Haigis, Integrated in vivo multiomics analysis identifies p21-activated kinase signaling as a driver of colitis. Sci. Signal. 11, eaan3580 (2018).