免疫療法のライフライン

Science Signaling 27 Jul 2021:
Vol. 14, Issue 693, eabl5247
DOI: 10.1126/scisignal.abl5247

Leslie K. Ferrarelli

Science Signaling, AAAS, Washington, DC 20005, USA. Email: lferrare@aaas.org

L. Haas, A. Elewaut, C. L. Gerard, C. Umkehrer, L. Leiendecker, M. Pedersen, I. Krecioch, D. Hoffmann, M. Novatchkova, M. Kuttke, T. Neumann, I. Pires da Silva, H. Witthock, M. A. Cuendet, S. Carotta, K. J. Harrington, J. Zuber, R. A. Scolyer, G. V. Long, J. S. Wilmott, O. Michielin, S. Vanharanta, T. Wiesner, A. Obenauf, Acquired resistance to anti-MAPK targeted therapy confers an immune-evasive tumor microenvironment and cross-resistance to immunotherapy in melanoma. Nat. Can. (2021).
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再発腫瘍における免疫療法の交差耐性は樹状細胞を活性化することにより元に戻せる可能性がある

要約

がん免疫療法は、患者自身の免疫系を刺激して腫瘍細胞を攻撃する。進行した薬剤耐性腫瘍の治療によく用いられ、一部の患者で高い有効性が実証されている。しかしながら、Haasらは、一部の腫瘍において、最前線の分子標的薬に対する耐性がその後の免疫療法をいかに無効化しうるか、また、この交差耐性がいかに潜在的に可逆的であるかを示す。著者らは、黒色腫の免疫応答性マウスモデルを確立し、承認されたマイトジェン活性化プロテインキナーゼ経路阻害剤（MAPKi）でそれらを治療した。最初の治療反応の後、一部の腫瘍は耐性を示した。その後、著者らは、耐性および感受性腫瘍細胞を個別に治療歴のないマウスに移し、免疫チェックポイント阻害剤でそのマウスを治療した。MAPKi感受性の腫瘍とは対照的に、MAPKi耐性細胞由来の腫瘍は免疫療法にも耐性があり、T細胞浸潤を欠いていた。マウスの「混合」腫瘍（移植された腫瘍の中でMAPKi耐性および感受性細胞が不均衡な割合を占める）の治療結果とともに、これらのデータは腫瘍由来の免疫回避機構を示唆した。その後の分子および共培養分析により、MAPKi耐性腫瘍が、さまざまな免疫療法に応答したT細胞の活性化に重要な細胞の一種である樹状細胞（DC）の活性を抑制することが明らかになった。ポリ(I:C)注射によるDC成熟の刺激は、T細胞の活性化と腫瘍浸潤を誘発し、マウスの抗チェックポイント免疫療法に対する腫瘍の感受性を回復させた。特に、DC増殖（FLT3L発現による）をそれらの成熟と同時に誘発すると、抗腫瘍免疫記憶が促進された。これらの観察結果は、後天性MAPKi耐性の2番目の結腸がんモデルで確認された。このモデルでは、局所放射線療法によるさらなるDC刺激により、免疫療法の感受性が回復した。これらの知見は、免疫療法に対する治療誘発性交差耐性の機構と、重要なことに、それを元に戻す方法を明らかにする。特に、患者由来のMAPKi屈折性腫瘍における免疫療法耐性とT細胞排除は、そのような手法ががん免疫療法の臨床的成功を改善する可能性を示唆する。