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RGS10の変異と関連する低身長および複合免疫不全

Short stature and combined immunodeficiency associated with mutations in RGS10

Research Article

Science Signaling 27 Jul 2021:
Vol. 14, Issue 693, eabc1940
DOI: 10.1126/scisignal.abc1940

Ivan K. Chinn1, Zhihui Xie2, Eunice C. Chan2, Bianca M. Nagata3, Alexey Koval4,5, Wei-Sheng Chen2, Fan Zhang6, Sundar Ganesan7, Diana N. Hong1, Motoshi Suzuki8, Glenn Nardone8, Ian N. Moore3, Vladimir L. Katanaev4,5, Andrea E. Balazs1, Chengyu Liu6, James R. Lupski9, Jordan S. Orange10, Kirk M. Druey2*

  1. 1 Department of Pediatrics, Texas Children's Hospital and Baylor College of Medicine,Houston, TX 77030, USA.
  2. 2 Lung and Vascular Inflammation Section, Laboratory of Allergic Diseases, NIAID/NIH Bethesda, MD 20892, USA.
  3. 3 Infectious Disease Pathogenesis Section, NIAID/NIH, Bethesda, MD 20892, USA.
  4. 4Department of Cell Physiology and Metabolism, Translational Research Centre in Oncohaematology, Faculty of Medicine, University of Geneva, Rue Michel-Servet 1, Geneva CH-1211, Switzerland.
  5. 5 School of Biomedicine, Far Eastern Federal University, 8 ul. Sukhanova, Vladivostok 690950, Russia.
  6. 6 Transgenic Core, NHLBI/NIH, Bethesda, MD 20892 USA.
  7. 7 Biological Imaging Section, NIAID/NIH Bethesda, MD 20892, USA.
  8. 8 Protein Chemistry Section, NIAID/NIH, Bethesda, MD 20892, USA.
  9. 9 Department of Molecular and Human Genetics and Baylor-Hopkins Center for Mendelian Genomics, Baylor College of Medicine, Houston, TX 77030, USA.
  10. 10 Texas Children's Hospital, Houston, TX 77030, USA.
  11. 11 Department of Pediatrics, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons and New York-Presbyterian Hospital, New York, NY 10032, USA.

* Corresponding author. Email: kdruey@niaid.nih.gov

要約

本稿でわれわれは、低身長と免疫不全を呈し、RGS10に性質未解明の変異(c.489_491del:p.E163delおよびc.G511T:p. A171S)を有する、1家族に属する3兄弟姉妹の臨床表現型と分子表現型を報告する。この遺伝子RGS10は、Gタンパク質シグナル伝達制御因子10(RGS10)をコードしており、RGS10は、ヘテロ三量体Gタンパク質を標的としてGタンパク質共役受容体(化学誘引物質受容体など)の活性を制限するGTPアーゼ活性化タンパク質(GAP)からなる大ファミリーのメンバーである。この遺伝子の患者である3兄弟姉妹には、反復性感染症、高γグロブリン血症、リンパ球走化性の深刻な低下、リンパ節の構造異常、成長ホルモン欠乏症による低身長など、RGS10の変異に直接関連する全身性異常がみられた。いずれのRGS10変異体もGAP活性は損なわれていなかったが、いずれのRGS10変異型タンパク質もPKAに媒介されるリン酸化の異常パターンを呈し、野生型タンパク質に比べて、細胞質および細胞膜への局在性と活性が高まっていた。われわれは、RGS10のp.E163del変異とp.A171S変異が細胞質においてRGS10タンパク質の誤局在化を引き起こし、それによってケモカインシグナル伝達が減弱されることを提唱する。この研究は、RGS10がヒトにおいて免疫応答能と正常なホルモン代謝の両方にとってきわめて重要であることと、まれなRGS10変異体が特徴的な全身性の遺伝性障害に関与している可能性があることを示唆している。

Citation: I. K. Chinn, Z. Xie, E. C. Chan, B. M. Nagata, A. Koval, W.-S. Chen, F. Zhang, S. Ganesan, D. N. Hong, M. Suzuki, G. Nardone, I. N. Moore, V. L. Katanaev, A. E. Balazs, C. Liu, J. R. Lupski, J. S. Orange, K. M. Druey, Short stature and combined immunodeficiency associated with mutations in RGS10. Sci. Signal. 14, eabc1940 (2021).

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