T細胞療法のためのIL-2の改善

SCIENCE SIGNALING
5 Oct 2021 Vol 14, Issue 703
DOI: 10.1126/scisignal.abm6438

AAMY E. BAEKA

Science Signaling, AAAS, Washington, DC 20005, USA. Email: abaek@aaas.org

F. Mo, Z. Yu, P. Li, J. Oh, R. Spolski, L. Zhao, C. R. Glassman, T. N. Yamamoto, Y. Chen, F. M. Golebiowski, D. Hermans, S. Majri-Morrison, L. K. Picton, W. Liao, M. Ren, X. Zhuang, S. Mitra, J. X. Lin, L. Gattinoni, J. D. Powell, N. P. Restifo, K. C. Garcia, W. J. Leonard, An engineered IL-2 partial agonist promotes CD8⁺ T cell stemness. Nature 597, 544-548 (2021).
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T細胞の最終分化を回避するIL-2部分アゴニストは抗腫瘍活性を増強する

要約

養子細胞療法の開発は、特に血液がんの治療において、がん免疫療法を進歩させてきた。インターロイキン-2（IL-2）は、T細胞によって放出されるサイトカインであり、T細胞増殖の強力な刺激因子であるが、それはまた、エフェクターメモリーT細胞への分化を促進し、それにより治療の耐久性と有効性を低下させる。この制限に対処するため、Moらは、CD8⁺ T細胞の最終分化を刺激せず、増殖を刺激するIL-2部分アゴニスト（H9T）を設計した。IL-2受容体サブユニットIL-2Rβに対して高い親和性を有する以前に設計されたIL-2であるH9は、H9:IL-2Rγインターフェースの部位で変異導入されH9Tとなったが、それはIL-2Rへの結合の低下を示し、下流のシグナル伝達を刺激するのにより強力ではなかった。H9Tの存在下で増殖したT細胞は、IL-2で増殖した細胞と比較して同様に増殖したが、T細胞枯渇に関連するマーカーの量が減少した。RNAシーケンスは、IL-2で培養したCD8⁺ T細胞が免疫チェックポイントをコードする遺伝子を発現したのに対し、H9Tで培養した細胞は幹細胞性に関連する遺伝子の発現が多いことを示した。IL-2に応答したSTAT5シグナル伝達の増加は、T細胞の分化と消耗を促進したが、H9Tで増殖したCD8⁺ T細胞は、少ないリン酸化STAT5を誘導した。さらに、H9Tで増殖したCD8⁺ T細胞は、IL-2で増殖したCD8⁺ T細胞と比較して、黒色腫を有するマウスでより強い抗腫瘍機能を示した。B細胞急性リンパ芽球性白血病を標的とするH9Tで増殖したCD8⁺ CAR-T細胞で治療された白血病保有マウスは、IL-2で増殖した細胞で治療されたマウスと比較して生存率の向上を示した。これらの発見は、IL-2によるT細胞の最終分化とがん免疫療法に対する応答の減弱の限界を回避する有望なアプローチを示唆する。