T細胞の4つのPGE₂受容体の個別および共通のシグナル伝達ネットワークを、システムズ・アプローチから解明

SCIENCE SIGNALING
5 Oct 2021 Vol 14, Issue 703
DOI: 10.1126/scisignal.abc5944

Anna M. Lone^1,2,3,†, Piero Giansanti^4,5, Marthe Jøntvedt Jørgensen^2,3, Enio Gjerga^6,7, Aurelien Dugourd^6,7, Arjen Scholten^4,‡, Julio Saez-Rodriguez^6,7, Albert J. R. Heck⁴, Kjetil Taskén^1,2,3,*

1. ¹ Department of Cancer Immunology, Institute of Cancer Research, Oslo University Hospital, 0424 Oslo, Norway.
2. ² K.G. Jebsen Centre for Cancer Immunotherapy and K.G. Jebsen Centre for B Cell Malignancies, Institute of Clinical Medicine, University of Oslo, 0317 Oslo, Norway.
3. ³ Centre for Molecular Medicine Norway, Nordic EMBL Partnership, University of Oslo, 0318 Oslo, Norway.
4. ⁴ Biomolecular Mass Spectrometry and Proteomics, Utrecht Institute for Pharmaceutical Sciences and Bijvoet Center for Biomolecular Research, University of Utrecht, 3584 CH Utrecht, Netherlands.
5. ⁵ Chair of Proteomics and Bioanalytics, Technical University of Munich, Freising 85354, Germany.
6. ⁶ Joint Research Centre for Computational Biomedicine (JRC-Combine), RWTH-Aachen University Hospital, Faculty of Medicine, Aachen 52074, Germany.
7. ⁷ Faculty of Medicine, Institute for Computational Biomedicine, Heidelberg University Hospital, Bioquant, Heidelberg University, Heidelberg 69120, Germany.

* Corresponding author. Email: kjetil.tasken@medisin.uio.no

† Present address: Norwegian Medicines Agency, 0663 Oslo, Norway.

‡ Present address: UniQure, 1105 BP Amsterdam, Netherlands.

要約

プロスタグランジンE₂（PGE₂）は一部、T細胞上の4つの受容体（EP₁、EP₂、EP₃およびEP₄）を介したシグナル伝達によって、がんにおける免疫抑制性微小環境を促進している。本稿でわれわれは、ホスホプロテオミクスおよびphosphoflow cytometryアプローチを用いて、ヘルパー、細胞傷害性および制御性T細胞におけるPGE₂シグナル伝達ネットワークの特徴を包括的に明らかにした。PGE₂により調節されるリン酸化部位を約1500ヵ所同定し、さらにPKC、CK2、PKA、PI3KおよびSrcなど重要なEP_1-4シグナルノード（signaling nodes）を複数同定した。T細胞のサブタイプは個別のシグナル伝達経路をもち、最も強力なシグナル伝達はEP₂により刺激されたCD8⁺細胞で認められた。EP₂およびEP₄のシグナルはいずれもG_αsを介し、同様のシグナル伝達アウトプットを誘導したが、その動態と強度は異なっていた。さらに観察されたリン酸化部位の変化から機能予測を行い、重要な細胞性および免疫学的プロセスのPGE₂による制御を明らかにした。最後にネットワークモデリングから、受容体間でシグナルが統合されていること、およびGタンパク質非依存性シグナル伝達が大きく寄与していることが示唆された。本研究から、T細胞サブセットにおいてPGE₂により調節される各種リン酸化プロテオームの包括的な見解が得られ、生理学的および病態生理学的に重要なこのシグナル伝達システムに関するさらなる研究のための、貴重なリソースがもたらされた。

Citation: A. M. Lone, P. Giansanti, M. J. Jørgensen, E. Gjerga, A. Dugourd, A. Scholten, J. Saez-Rodriguez, A. J. R. Heck, K. Taskén, Systems approach reveals distinct and shared signaling networks of the four PGE₂ receptors in T cells. Sci. Signal. 14, eabc8579 (2021).