• ホーム
  • cAMP生成の空間バイアスがPTH 1型受容体活性化に対する生物学的応答を決定する

cAMP生成の空間バイアスがPTH 1型受容体活性化に対する生物学的応答を決定する

Spatial bias in cAMP generation determines biological responses to PTH type 1 receptor activation

Research Article

SCIENCE SIGNALING
5 Oct 2021 Vol 14, Issue 703
DOI: 10.1126/scisignal.abc5944

Alex D. White1,2,†, Karina A. Peña1,†, Lisa J. Clark1,3,†,‡, Christian Santa Maria4, Shi Liu5, Frédéric G. Jean-Alphonse1,†,§, Ji Young Lee6, Saifei Lei1,†,||, Zhiqiang Cheng4, Chia-Ling Tu4, Fei Fang1,†,¶, Nicholas Szeto4, Thomas J. Gardella7, Kunhong Xiao1, Samuel H. Gellman5, Ivet Bahar6, Ieva Sutkeviciute1, Wenhan Chang4,*, Jean-Pierre Vilardaga1,*

  1. 1 Department of Pharmacology and Chemical Biology, School of Medicine, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA 15261, USA.
  2. 2 Graduate Program in Molecular Pharmacology, School of Medicine, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA 15261, USA.
  3. 3 Graduate Program in Molecular Biology and Structural Biology, School of Medicine, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA 15261, USA.
  4. 4 Endocrine Research Unit, Department of Veterans Affairs Medical Center, and University of California, San Francisco, CA 94158, USA.
  5. 5 Department of Chemistry, University of Wisconsin-Madison, Madison, WI 53706, USA.
  6. 6Department of Computational and Systems Biology, University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, PA 15260, USA. 7Endocrine Unit, Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, Boston, MA 02114, USA.

* Corresponding author. Email: jpv@pitt.edu (J.-P.V.); wenhan.chang@ucsf.edu (W.C.)

†These authors contributed equally to this work.

‡ Present address: Department of Biological Chemistry, University of California, Los Angeles, CA 90095, USA.

§ Present address: Physiologie de la Reproduction et des Comportements (PRC), Institut National de Recherche pour l'Agriculture, l'Alimentation et l'Environnement (INRAE), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut Français du Cheval et de l'Equitation (IFCE), Université de Tours, 37380 Nouzilly, France.

|| Present address: Center for Pharmacogenetics, University of Pittsburgh, School of Pharmacy, Pittsburgh, PA 15261, USA.

¶ Present address: Department of Chemistry, Michigan State University, MI 48824, USA.

要約

副甲状腺ホルモン(PTH)1型受容体(PTHR)は、ミネラルイオン、ビタミンD、骨恒常性を調節するクラスBのGタンパク質共役受容体(GPCR)である。PTHによるPTHRの活性化は、一過性の細胞表面cAMP産生と持続性のエンドソームcAMP産生の両方を誘導する。PTHRに誘導されるcAMPの空間次元(部位)または時間次元(期間)が別個の生物学的転帰をコードするかどうかを検討するために、われわれは細胞膜でのcAMP産生を誘発するがエンドソームでのcAMP産生は誘発しない偏ったPTHRリガンド(PTH7d)を設計した。PTH7dは、βアレスチンとPTHRの共役を損なわせることによって、細胞膜での持続的cAMPシグナル伝達を媒介する活性PTHR特有の立体構造を安定化した。細胞およびマウスの実験では、活性ビタミンDの形成を触媒する律速ヒドロキシラーゼの存在量、活性ビタミンDおよびCa2+の循環量の増加、マウスにおける骨形成の促進に対する持続性エンドソームcAMP産生の薬理学的作用を、細胞表面PTHRによる持続性cAMP産生は模倣しないことが明らかになった。このように、同等の期間に細胞膜とエンドソームという異なる細胞部位でPTHRによって生成された同等量のcAMPが、別個の生理的応答を媒介する。これらの結果は、細胞内シグナル伝達部位がPTHRに媒介される生物学的転帰における特異性を獲得するための手段となることを明らかにし、GPCRシグナル伝達の時空間的操作に基づくラショナルドラッグデザインの見通しを高めるものである。

Citation: A. D. White, K. A. Peña, L. J. Clark, C. S. Maria, S. Liu, F. G. Jean-Alphonse, J. Y. Lee, S. Lei, Z. Cheng, C.-L. Tu, F. Fang, N. Szeto, T. J. Gardella, K. Xiao, S. H. Gellman, I. Bahar, I. Sutkeviciute, W. Chang, J.-P. Vilardaga, Spatial bias in cAMP generation determines biological responses to PTH type 1 receptor activation. Sci. Signal. 14, eabc5944 (2021).

英文原文をご覧になりたい方はScience Signaling オリジナルサイトをご覧下さい

英語原文を見る

2021年10月5日号

Editor's Choice

T細胞療法のためのIL-2の改善

Research Article

cAMP生成の空間バイアスがPTH 1型受容体活性化に対する生物学的応答を決定する

T細胞の4つのPGE2受容体の個別および共通のシグナル伝達ネットワークを、システムズ・アプローチから解明

最新のResearch Article記事

2021年10月5日号

cAMP生成の空間バイアスがPTH 1型受容体活性化に対する生物学的応答を決定する

T細胞の4つのPGE2受容体の個別および共通のシグナル伝達ネットワークを、システムズ・アプローチから解明

2021年9月28日号

SIRPαはSHP-2を隔離してIL-4およびIL-13のシグナル伝達とマクロファージのオルタナティブ活性化を促進する

メタボロミクスによるT細胞誘導性大腸炎の活性スクリーニングから抗炎症性代謝物を解明

2021年9月21日号

ラパマイシンの範囲を超えるmTORC1の生物学を解明する