アセチル化は薬剤耐性BRAFを作る

SCIENCE SIGNALING
25 Jan 2022 Vol 15, Issue 718
DOI: 10.1126/scisignal.abo2172

Leslie K. Ferrarelli

Science Signaling, AAAS, Washington, DC 20005, USA. Email: lferrare@aaas.org

X. Dai, X. Zhang, Q. Yin, J. Hu, J. Guo, Y. Gao, A. H. Snell, H. Inuzuka, L. Wan, W. Wei, Acetylation-dependent regulation of BRAF oncogenic function. Cell Rep. 38, 110250 (2022).
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アセチル化または模倣変異は発がん性キナーゼBRAFのベムラフェニブ耐性活性化を誘導する

要約

キナーゼBRAFの活性化変異は、一部のがん、特に黒色腫の悪名高いドライバーである。V600E変異は、活性化修飾の一つ、タンパク質のリン酸化を模倣する。V600E変異BRAFを選択的に遮断する阻害剤は、一部の患者に有効であるが、治療抵抗性が一般的である。Daiらは、BRAFを活性化し、阻害剤耐性に寄与する別の種類の修飾を同定した。著者らは、黒色腫進行においてアセチルトランスフェラーゼp300の発現とBRAFの発現の間の以前に報告された相関関係を探索し、p300がリジン残基601で野生型およびV600E変異型BRAFの両方をアセチル化することを発見した。Lys⁶⁰¹のアセチル化は、BRAFの二量体化、キナーゼ活性、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）経路パートナーとの相互作用を促進した。BRAFのアセチル化とMAPKシグナル伝達は、デアセチラーゼSIRT1によって減少した。メラノーマ患者に見られるK601E BRAF変異体の発現は、アセチル化を部分的に模倣し、キナーゼを活性化して、メラノサイトの腫瘍形成性増殖を促進した。K601E変異またはSIRT1枯渇は、V600E変異黒色腫細胞のベムラフェニブ耐性を促進したが、p300阻害またはSIRT1活性化は感受性を回復させた。特に、p300/SIRT1機構を標的にしても、K600E変異細胞のベムラフェニブ感受性には影響しなかった。これらの発見は、BRAF変異腫瘍の薬剤耐性機構を同定し、いかにそれを効果的にスクリーニングし、患者において治療標的とするかを明らかにする可能性がある。