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切断しないことでサイズを小さくする

Cutting down in size by not making a cut

Editor's Choice

SCIENCE SIGNALING
29 Mar 2022 Vol 15, Issue 727
DOI: 10.1126/scisignal.abq2245

WEI WONG

Science Signaling, AAAS, Washington, DC 20005, USA. Email: wwong@aaas.org

C. F. W.Chow, X.Guo, P.Asthana, S.Zhang, S. K. K.Wong, S.Fallah, S.Che, S.Gurung, Z.Wang, K. B.Lee, X.Ge, S.Yuan, H.Xu, J. P. K.Ip, Z.Jiang, L.Zhai, J.Wu, Y.Zhang, A. K.Mahato, M.Saarma, C. Y.Lin, H. Y.Kwan, T.Huang, A.Lyu, Z.Zhou, Z.-X.Bian, H. L. X.Wong, Body weight regulation via MT1-MMP-mediated cleavage of GFRAL. Nat. Metab.4, 203-212 (2022).
CROSSREF  PUBMED  GOOGLE SCHOLAR

S. B.Jørgensen, M.Tang-Christensen, Central regulation of the anorexigenic receptor GFRAL. Nat. Metab.4, 157-158 (2022).
CROSSREF  PUBMED  GOOGLE SCHOLAR

メタロプロテアーゼMT1-MMPが食欲抑制受容体を切断するのを防ぐことは抗肥満戦略となりうる

メタロプロテアーゼMT1-MMPをコードするMMP14の多型は、日本人集団の肥満と糖尿病の特徴に関連している。Chowらは、MT1-MMPがホルモンGDF15により活性化される食欲抑制受容体GFRALをタンパク質分解的に切断し、シグナル伝達を阻害することを発見した。Mmp14ハプロ不全(Mmp14+/−)マウスは、対照マウスと比較して、高脂肪食を与えた場合の体重と脂肪量の増加が少なく、耐糖能が高く、摂食量が少なかった。 MT1-MMPを標的としたモノクローナル抗体の投与は、ob/ob マウスまたは高脂肪食を与えられたマウスのさまざまな代謝パラメーターに同様の有益な効果をもたらした。肥満マウスは、食欲およびエネルギー恒常性の調節に関与する、脳のGFRALに富む領域である、最後野および孤束核において、MT1-MMPの活性の増加を示した。MT1-MMPは、in vitroアッセイまたは異種発現系でGFRALのC末端を切断し、最後野のMmp14−/−ニューロンでGFRALの存在量が増加していた。MT1-MMPの共発現は、GDF15によるGFRAL活性化の下流のシグナル伝達を遮断し、食物摂取に及ぼすGDF15の抑制効果は、MMP14ハプロ不全により増強され、GFRALのタンパク質分解切断が受容体を不活性化することを示した。Gfralの遺伝的欠失は、MMP14ハプロ不全によりもたらされる代謝上の利点のいくつかを弱めた。GFRAL+ニューロン特異的なMT1-MMPの欠失は、GFRALの存在量を増加させ、高脂肪食の代謝効果からマウスを保護し、肥満によるGFRALの存在量の減少を防いだ。関連する解説の中で、JørgensenとTang-Christensenは、肥満のげっ歯類とヒトで観察されたGDF15の循環量の増加と、肥満によるMT1-MMP活性の増加によるGFRALの利用可能性の低下との間に潜在的な関連があることを示唆している。したがって、GFRALにより媒介される食欲抑制シグナル伝達は、MT1-MMPによる受容体のタンパク質分解的切断によって弱められ、それにより、このメタロプロテアーゼは肥満治療の潜在的な標的となる。

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