STINGによる老化を減らす?

Taking the STING out of aging?

Editor's Choice

SCIENCE SIGNALING
28 Jun 2022 Vol 15, Issue 740
DOI: 10.1126/scisignal.add752

JOHN F. FOLEY

Science Signaling, AAAS, Washington, DC 20005, USA. Email: jfoley@aaas.org

H. L. Sladitschek-Martens, A. Guarnieri, G. Brumana, F. Zanconato, G. Battilana, R. L. Xiccato, T. Panciera, M. Forcato, S. Bicciato, V. Guzzardo, M. Fassan, L. Ulliana, A. Gandin, C. Tripodo, M. Foiani, G. Brusatin, M. Cordenonsi, S. Piccolo, YAP/TAZ activity in stromal cells prevents ageing by controlling cGAS-STING. Nature (2022).

STINGの活性化を防ぐことにより転写コアクチベーターYAP/TAZは細胞老化を抑制する

老化は、細胞が成長を停止させて炎症性サイトカインを分泌し、その結果組織の損傷が起こる過程である細胞老化と関連している。しかしながら、加齢、老化、および炎症がどのように機構的に関連しているかは不明である。細胞と細胞外マトリックス間の相互作用の調節不全が老化に関係していることに注意して、Sladitschek-Martensらは、細胞が物理的環境を感知する過程であるメカノトランスダクションが役割を果たすかどうか調べた。転写コアクチベーターYAPおよびTAZ(YAP/TAZ)は、機械的シグナルを適切な細胞応答を決定する遺伝子発現プログラムに変換する。若齢および老齢マウスの皮膚細胞の単一細胞RNAシーケンスにより、YAP/TAZ依存性遺伝子発現が老齢線維芽細胞で低下することが示され、それは、老齢マウスの細胞におけるYAP/TAZの核蓄積の減少と関連していた。若齢マウスの皮膚線維芽細胞においてYAP/TAZのノックアウトを誘導すると、組織の早期老化をもたらした。逆に、マウスの老化時にYAP活性を維持するためYAPの発現を誘導すると皮膚の老化が妨げられた。若齢マウスの線維芽細胞におけるYAP/TAZのノックアウト誘導は、炎症に関連する遺伝子の発現および老化に特徴的な炎症性サイトカインの産生をもたらした。対照細胞と比較して、YAP/TAZ欠損線維芽細胞では、細胞質DNAセンサーcGASを核-細胞質境界に蓄積し、cGASにより生成されるセカンドメッセンジャーであるcGAMPの量が増加した。硬いヒドロゲルに播種された線維芽細胞と比較して、より柔らかいヒドロゲルに播種された線維芽細胞は、YAP/TAZを介した機械的シグナル伝達が減少し、cGASの活性化が増加した。cGAMPによって刺激されるcGASエフェクターであるSTINGを欠失すると、YAP/TAZ欠損線維芽細胞が老化するのが防がれた。YAP/TAZの非存在下で発現が増加した線維芽細胞の遺伝子の多くは、cGAS-STINGに依存していた。最後に、線維芽細胞におけるYAP/TAZの喪失は、ラミンB1と核周囲のアクチンキャップに必要であるARP2をコードする遺伝子の発現の低下によって部分的に発生する、核の形状の欠陥と核膜の脆弱性の増加をもたらした。合わせると、これらのデータは、老化細胞において、YAP/TAZを介した機械的シグナル伝達の低下が核の完全性を破壊し、cGAS-STING経路の活性化と細胞老化につながることを示唆する。

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