乳がんにおける膵臓の休止

SCIENCE SIGNALING
12 Jul 2022 Vol 15, Issue 742
DOI: 10.1126/scisignal.add8568

WEI WONG

Science Signaling, AAAS, Washington, DC 20005, USA. Email: wwong@aaas.org

M. Cao, R. Isaac, W. Yan, X. Ruan, L. Jiang, Y. Wan, J. Wang, E. Wang, C. Caron, S. Neben, D. Drygin, D. P. Pizzo, X. Wu, X. Liu, A. R. Chin, M. Y. Fong, Z. Gao, K. Guo, O. Fadare, R. B. Schwab, Y. Yuan, S. E. Yost, J. Mortimer, W. Zhong, W. Ying, J. D. Bui, D. D. Sears, J. M. Olefsky, S. E. Wang, Cancer-cell-secreted extracellular vesicles suppress insulin secretion through miR-122 to impair systemic glucose homeostasis and contribute to tumour growth. Nat. Cell Biol. 24, 954-967 (2022).

• CROSSREF
• PUBMED
• GOOGLE SCHOLAR

乳がん由来の細胞外小胞がインスリン放出を抑制して全身のグルコース利用可能性を高める

肥満と2型糖尿病は、乳がん発症のリスク因子である。乳がん細胞から放出された細胞外小胞（EV）内のマイクロRNA miR-122の量は、予後および転移と相関する。Caoらは、miR-122が乳がんの増悪を促進する仕組みを明らかにした。転移性乳がん細胞株MDA-MB-231由来またはmiR-122を発現する乳がん細胞MCF-10A由来のEVをマウスの肝臓に投与すると、mRNAおよびタンパク質のレベルでインスリンシグナル伝達が抑制され、グルコース産生が促進された。いずれか一方のEVセットを注射されたマウスでは、血中インスリン量の減少、血中グルコース量の増加、グルコース刺激性のインスリン放出の減少がみられ、これらの知見はインスリン分泌障害を示唆していた。MDA-MB-231細胞由来またはmiR-122を発現するMCF-10A細胞由来のEVをヒト膵島に投与すると、解糖系を抑制するピルビン酸キナーゼM（PKM）アイソフォームをコードする遺伝子の発現が抑制され、それによって結果的に、グルコース刺激性のインスリン分泌が抑制された。著者らは、EV分泌に必要なタンパク質Rab27aを安定的にノックダウンさせたMDA-MB-231細胞を作製した。Rab27a欠損またはmiR-122欠損MDA-MB-231細胞から発生した乳房腫瘍は、対照MDA-MB-231細胞から発生した乳房腫瘍よりも増殖が遅かった。同様の結果は、これらの細胞株由来のEVを投与したマウスにおける患者由来の異種移植片でも認められた。Rab27a欠損MDA-MB-231乳房腫瘍の増殖は、対照細胞由来のEVを投与すると回復した。逆に、膵臓のインスリン分泌、肝臓のインスリンシグナル伝達とグルコース新生、グルコース恒常性、腫瘍増殖に対するMDA-MB-231腫瘍の影響は、miR-122またはその下流作用を遮断する実験的操作――miR-122のオリゴヌクレオチド阻害剤、膵β細胞特異的なPKM発現、インスリン補充、血糖コントロールなど――によって減弱された。健康な対照と比較して、乳がん患者では血中のグルコース濃度とmiR-122濃度が高く、乳がん患者由来のEVを投与すると、ヒト膵島におけるグルコース刺激性インスリン分泌が減少した。このように乳がん細胞は、EV内包物としてmiR-122を放出することによって、その成長と増殖を促進し、膵臓のインスリン放出を抑制し、血中の高グルコース濃度を維持する。