RNF12-USP26増幅ループは生殖細胞の特異化を駆動し疾患関連変異により破壊される

SCIENCE SIGNALING
12 Jul 2022 Vol 15, Issue 742
DOI: 10.1126/scisignal.abm599

Anna Segarra-Fas¹, Carmen Espejo-Serrano¹, Francisco Bustos^1,†, Houjiang Zhou¹, Feng Wang², Rachel Toth¹, Thomas Macartney¹, Ingolf Bach², Gino Nardocci^3,4,5, Greg M. Findlay^1*

1. ¹ MRC Protein Phosphorylation and Ubiquitylation Unit, School of Life Sciences, University of Dundee, Dundee DD1 5EH, UK.
2. ² Department of Molecular, Cell and Cancer Biology, University of Massachusetts Chan Medical School, Worcester, MA 01605, USA.
3. ³ School of Medicine, Faculty of Medicine, Universidad de los Andes, Santiago, Chile.
4. ⁴ Program in Molecular Biology and Bioinformatics, Center for Biomedical Research and Innovation (CIIB), Universidad de los Andes, Santiago, Chile.
5. ⁵ IMPACT, Center of Interventional Medicine for Precision and Advanced Cellular Therapy, Santiago, Chile.

* Corresponding author. Email: g.m.findlay@dundee.ac.uk

† Present address: Sanford Research, Sioux Falls, SD 57104, USA.

配偶子発生の増幅

ユビキチンリガーゼRNF12をコードするX染色体遺伝子RLIMの突然変異は、男性の性器発育不全症と女性の保因者の不妊症を引き起こす。ヒトRNF12で再構成されたRlim^−/yマウス胚性幹細胞を用いて、Segarra-Fasらは、生殖細胞効果を媒介するRNF12の標的を同定した。RNF12は、転写抑制因子REX1の分解を促進することにより、配偶子形成に必要な遺伝子の抑制を解除した。これらの転写標的の1つは、RNF12の自己ユビキチン化と分解を防ぐ脱ユビキチン化酵素であるUSP26をコードし、それにより生殖細胞の分化を促進するフィードフォワード機構を確立する。患者の不妊症に関連するRLIMおよびUSP26 変異は、このシステムを破壊した。

要約

E3ユビキチンリガーゼRNF12は発生時に重要な役割を果たし、それをコードする遺伝子RLIMは、X連鎖性ヒト発達障害Tonne-Kalscheuer症候群（TOKAS）で変異している。RNF12の基質には、多能性関連転写リプレッサーREX1などの転写調節因子が含まれる。オスのマウス胚性幹細胞におけるグローバルな定量的プロテオミクスを用いて、RNF12活性の推定下流標的として脱ユビキチン酵素USP26を同定した。RNF12は、REX1を介したUsp26の抑制を緩和し、USP26の存在量を増加させ、RNF12-USP26複合体の形成を導いた。USP26との相互作用は、RNF12の自己ユビキチン化とプロテアソーム分解を防ぎ、それによりREX1標的のRNF12依存性抑制解除を増幅する転写フィードフォワードループを確立した。RNF12-USP26軸はマウスの精巣で特異的に機能し、配偶子形成遺伝子の発現とin vitroでの生殖細胞分化に必要であることを示した。さらに、このRNF12-USP26軸は、それぞれTOKAS患者と不妊症患者に見られるRLIMとUSP26の変異体により破壊された。本研究は、配偶子形成の重要な発生過程を制御し、ヒトの遺伝性疾患で破壊されるユビキチン化サイクル内の相乗効果を明らかにする。