β₂ARはSNO化される

SCIENCE SIGNALING
16 Aug 2022 Vol 15, Issue 747
DOI: 10.1126/scisignal.ade3907

JOHN F. FOLEY

Science Signaling, AAAS, Washington, DC 20005, USA. Email: jfoley@aaas.org

F. V. Fonseca, T. M. Raffay, K. Xiao, P. J. McLaughlin, Z. Qian, Z. W. Grimmett, N. Adachi, B. Wang, A. Hausladen, B. A. Cobb, R. Zhang, D. T. Hess, B. Gaston, N. A. Lambert, J. D. Reynolds, R. T. Premont, J. S. Stamler, S-nitrosylation is required for β₂AR desensitization and experimental asthma. Mol. Cell S1097-2765(22)00651-7 (2022).

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β₂アドレナリン受容体のS-ニトロシル化は脱感作と内部移行を誘導する

プロトタイプGタンパク質共役受容体（GPCR）の一種であるβ₂アドレナリン受容体（β₂AR）のアゴニスト（刺激薬）は、喘息患者の治療に用いられている。β₂ARを刺激すると一酸化窒素（NO）の産生が引き起こされ、それによって気道の弛緩が促進されるからだ。しかし、β₂ARの過剰刺激は、受容体の脱感作と気道平滑筋細胞表面からの内部移行を引き起こす。β₂AR刺激によって産生されたNOは、標的タンパク質のシステイン残基をS-ニトロシル化によって翻訳後修飾し、S-ニトロソチオール（SNO）の形成を導く。Fonsecaらは、β₂AR自体がNO/SNOによって制御されて気道の緊張に影響しているのかどうかを調べた。HEK293細胞をβ₂ARアゴニストまたは細胞透過性SNO供与体（ECNO）で処理すると、β₂ARがS-ニトロシル化された（SNO-β₂ARを形成した）。S-ニトロシル化の候補となるβ₂ARのシステイン残基のうち、アゴニストに誘導されるSNO-β₂AR生成に最も重要だったのは、3番目のループにあるCys²⁶⁵であった。ECNOに誘導されたSNO-β₂AR形成は、カベオラを介してアゴニスト非依存的に受容体の内部移行を引き起こし、これにはβアレスチン-クラスリン経路は関与しなかった。S-ニトロシル化できないC265S変異型β₂ARでは、内部移行の減少がみられ、NOを生成する酵素eNOSの活性促進をもたらした。結果的に、野生型β₂ARに媒介された場合に比べて、C265S変異型β₂ARに媒介されたシグナル伝達は延長された。β₂ARのS-ニトロシル化とキナーゼPKAによるβ₂ARのリン酸化は相互依存的であることが生化学的研究によって明らかにされたことから、β₂ARのS-ニトロシル化は、β₂ARを脱感作するためのフィードバック機構の一部であることが示唆された。野生型マウスと比べて、C265S変異型β₂ARを発現するノックインマウスは、メタコリン誘導性の気道狭窄から明らかに保護され、この保護作用にはeNOS活性が必要だった。このC265S型マウスは、喘息モデルの気道過敏症からも保護された。このような条件下で、C265S型マウスでは、肺の炎症性サイトカイン量と免疫細胞浸潤量が減少していた。まとめると、これらのデータは、β₂ARのS-ニトロシル化が、喘息または気道炎症を治療するための治療標的になりうる形で、受容体シグナル伝達を脱感作することを示している。