細菌加水分解酵素はNOD2耐性を与える

SCIENCE SIGNALING
15 Nov 2022 Vol 15, Issue 760
DOI: 10.1126/scisignal.adf7180

Annalisa M. VanHook

Science Signaling, AAAS, Washington, DC 20005, USA. Email: avanhook@aaas.org

J. Gao, X. Zhao, S. Hu, Z. Huang, M. Hu, S. Jin, B. Lu, K. Sun, Z. Wang, J. Fu, R. K. Weersma, X. He, H. Zhou, Gut microbial DL-endopeptidase alleviates Crohn's disease via the NOD2 pathway. Cell Host Microbe 30, 1435-1449.e9 (2022).

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B. Chassaing, When NOD ligands become antidotes. Cell Host Microbe 30, 1345-1346 (2022).

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NOD2リガンドを産生する細菌エンドペプチダーゼが大腸炎を抑制する

ペプチドグリカン加水分解酵素によって細菌の細胞壁から遊離したペプチドを感知し、免疫寛容を促進するパターン認識受容体NOD2を損なう突然変異は、クローン病（CD）と強く関連している。Gaoらは、分泌型ペプチドグリカン加水分解酵素であるDL-エンドペプチダーゼをコードする遺伝子が、大腸炎を防ぐ細菌種と主に関連していることを発見した（Chassaingを参照）。DL-エンドペプチダーゼは、細菌がin vitroでNOD2活性化ペプチドを排出するのに必要であり、それ自体が酵素を生成しない種由来のNOD2リガンドの排出を触媒し、マウスの腸内でNOD2リガンドの排出を刺激した。ヒト糞便サンプルでは、DL-エンドペプチダーゼ遺伝子の高存在量はNOD2リガンドの高存在量と相関していたが、これらの遺伝子の低存在量は腸の炎症と相関していた。著者らは、健康な対照とCD患者から便中細菌叢を収集し、CDサンプルをDL-エンドペプチダーゼ活性の高いグループまたは低いグループ(DL-endo^highとDL-endo^low)に分類し、細菌叢を野生型マウスとNOD2欠損マウスに移植した。マウスはその後、大腸炎を誘発する化学物質DSSにさらされた。DL-endo^highおよびDL-endo^low移植を受けた野生型マウスは、健康なドナーから移植を受けたマウスよりも大腸炎に対する感受性が高く、DL-endo^low移植を受けたマウスは最も深刻な症状を示し、最終的にはDSSにさらされなくても大腸炎を発症した。NOD2欠損マウスでは、DL-endo^highおよびDL-endo^low移植は大腸炎に対する感受性に同様の影響を及ぼし、野生型マウスで観察された差異がNOD2に依存することを示した。精製されたDL-エンドペプチダーゼまたはそれを発現する細菌の経口送達は、酵素が触媒的に不活性であるか、マウスがNOD2薬理学的阻害剤で治療されてもいない限り、DSS誘発性大腸炎からマウスを保護した。したがって、DL-エンドペプチダーゼ陽性種の存在は、細菌叢由来の寛容促進NOD2リガンドの産生を保証する健康な腸内細菌叢の重要な特徴である。これらの知見はまた、NOD2リガンドが機能的なNOD2を持つCD患者の潜在的な治療法であることを示唆する。