M₁ムスカリン性受容体の活性化は、プリオンを介した神経変性疾患の分子病理学的所見を軽減し、進行を遅らせる

SCIENCE SIGNALING
15 Nov 2022 Vol 15, Issue 760
DOI: 10.1126/scisignal.abm3720

Louis Dwomoh^1,†, Mario Rossi^1,†,‡, Miriam Scarpa¹, Elham Khajehali^2,3, Colin Molloy¹, Pawel Herzyk¹, Shailesh N. Mistry⁴, Andrew R. Bottrill⁵, Patrick M. Sexton^2,6, Arthur Christopoulos^2,6, P. Jeffrey Conn⁷, Craig W. Lindsley⁷, Sophie J. Bradley^1,*,§, Andrew B. Tobin^1,*

1. ¹ Centre for Translational Pharmacology, Institute of Molecular, Cell and Systems Biology, College of Medical, Veterinary and Life Sciences, University of Glasgow, Glasgow G12 8QQ, UK.
2. ² Drug Discovery Biology, Monash Institute of Pharmaceutical Sciences, Monash University, Parkville, VIC 3052, Australia.
3. ³ Department of Anatomy and Physiology, School of Biomedical Sciences, Faculty of Medicine, Dentistry and Health Sciences, University of Melbourne, Parkville, VIC 3010, Australia.
4. ⁴ School of Pharmacy, University of Nottingham, Nottingham NG7 2RD, UK.
5. ⁵ Research Technology Platforms, University of Warwick, School of Life Sciences, Coventry CV4 7AL, UK.
6. ⁶ Australian Research Council Centre for Cryo-electron Microscopy of Membrane Proteins, Monash Institute of Pharmaceutical Sciences, Monash University, Parkville, VIC 3052, Australia.
7. ⁷ Warren Centre for Neuroscience Drug Discovery, Vanderbilt University, Nashville, TN 37232, USA.

* Corresponding author. Email: andrew.tobin@glasgow.ac.uk (A.B.T.); sophie.bradley@soseiheptares.com (S.J.B.)

† These authors contributed equally to this work.

‡ Present address: Department of Biotechnological and Applied Clinical Sciences, University of L'Aquila, L'Aquila 67100, Italy.

§ Present address: Sosei Group Corporation, Steinmetz Building, Granta Park, Great Abington, Cambridge CB21 6DG, UK.

プリオンから防御する

種々の神経変性疾患は、脳内に凝集して伝播するミスフォールドタンパク質によって引き起こされ、それらに対する有効な治療法はない。アセチルコリンシグナル伝達の欠損は患者の認知障害と関連していることから、Dwomohらはプリオン病のマウスモデルを用い、M₁アセチルコリン受容体を標的とするポジティブアロステリックモジュレータ（PAM）によるアセチルコリンシグナル伝達の増強の効果を検討した。マウスに対するPAMの全身投与は、プリオンにより誘導される海馬内の分子マーカーの存在量を減少させ、各種の認知機能を回復させ、疾患の進行を遅らせた。プリオンマウスモデルから得られたプロテオームおよびトランスクリプトームデータは、アルツハイマー病に関連するデータと著しく重複しており、このことは、M₁受容体のPAMが、プリオン病およびプリオン様神経変性疾患の患者の治療につながる可能性があることを示唆している。

要約

多くの認知症は「プリオン様」のミスフォールドタンパク質の伝播を通じて脳内に広がる。これにはプリオン病そのもの（クロイツフェルトヤコブ病など）およびアルツハイマー病（AD）が含まれ、それらの進行を遅らせたり止めたりする治療法は得られていない。M₁ムスカリン性アセチルコリン受容体（M₁受容体）は脳内に豊富に認められ、前臨床モデルおよびAD患者においてその活性は認知機能を促進する。本稿でわれわれはプリオン病のマウスモデルを用いて、M₁受容体の活性化により、プリオン様ミスフォールドタンパク質と関連する神経変性の進行を遅らせることができるかを調べた。海馬のプロテオームおよびトランスクリプトーム解析から、このモデルの分子プロファイルは、ADを含むヒト神経変性疾患のそれと類似していることを明らかにした。M₁受容体の活性をポジティブアロステリックモジュレータ（PAM）であるVU0486846により慢性的に増強すると、海馬内でプリオンに誘導される神経炎症およびミトコンドリア調節異常を示す分子マーカーの存在量が減少し、神経伝達に関連する分子マーカー（シナプスおよびシナプス後のシグナル伝達成分を含む）の存在量が正常化した。さらにプリオン感染マウスにPAMを投与すると、生存期間が延長し、認知機能が維持された。このようにM₁受容体のアロステリックな活性化は、ミスフォールドタンパク質のプリオン様の伝播により引き起こされる神経変性疾患の重症度を軽減すると考えられる。