がん免疫療法を強化する

SCIENCE SIGNALING
20 Jun 2023 Vol 16, Issue 790
[DOI: 10.1126/scisignal.adj2198]

Amy E. Baek

Science Signaling, AAAS, Washington, DC 20005, USA. Email: abaek@aaas.org

J. Zhu, S. Naulaerts, L. Boudhan, M. Martin, L. Gatto, B. J. Van de Eynde, Tumour immune rejection triggered by activation of α2-adrenergic receptors. Nature, 618, 607-615 (2023).

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さまざまな免疫適格腫瘍モデルにおいて、アドレナリン受容体刺激によりがん免疫療法が改善する。

免疫チェックポイント阻害（ICB）に基づく治療は臨床的に有益であるが、免疫抑制性の腫瘍微小環境がそれらの効果を弱める。そのような免疫抑制機構の1つには、β-アドレナリン受容体シグナル伝達によるアデニリルシクラーゼの活性化を介するcAMP産生の増加が関わっている。そこでZhuらは、さまざまな起源の腫瘍を有するマウスにおいて、アデニリルシクラーゼを阻害するα₂-アドレナリン受容体（α₂AR）の種々のアゴニストおよびアンタゴニストをスクリーニングすることによって、α₂ARががんの進行に果たす役割を検討した。α₂ARアゴニストは、ICB抵抗性のモデルを含むすべてのモデルにおいて生存期間を延長し、腫瘍増殖を抑制した。α₂ARアゴニストにより刺激される抗腫瘍応答には、Tリンパ球の存在が必要であった。免疫不全NSGマウスにヒトがん細胞を移植した後、ヒト末梢血単核細胞（PBMC）を注射して、ヒトリンパ球と免疫原性腫瘍の存在下で免疫抑制を評価するためのモデルを作製した。チェックポイント阻害剤PD1の腫瘍浸潤リンパ球における発現と、そのリガンドであるPD-L1の腫瘍微小環境の細胞における発現が増加した。α₂ARアゴニストと免疫チェックポイント阻害剤の併用治療は、ICB抵抗性モデルも含めて、相乗的な抗腫瘍効果を示した。Adra2aノックアウトマウスにα₂ARアゴニストを投与しても、Adra2aを発現する移植腫瘍の増殖は低下しなかったことから、α₂ARアゴニストは、腫瘍細胞外因性にα₂ARを介する抗腫瘍効果を刺激することが示唆された。抗腫瘍免疫応答のさらなる解析により、CD8⁺ T細胞は腫瘍増殖の抑制に必要であるが、十分ではないことが示された。MHC II表面発現と貪食能が亢進したマクロファージによる腫瘍浸潤が、野生型（WT）マウスで観察されたが、Adra2aノックアウトマウスでは認められなかった。マクロファージを枯渇させると、α₂ARアゴニストであるクロニジン（CLD）の抗腫瘍効果が低下し、WTマクロファージをAdra2aノックアウトマウスに養子移植すると、CLDの抗腫瘍効果が回復した。α₂ARアゴニストに曝露したマウスマクロファージは、未処理のマクロファージと比較して、CD4⁺およびCD8⁺ T細胞を刺激する能力が高かった。α₂AR活性化によって低下するPKA活性が、CLD投与マウスの腫瘍およびリンパ節に由来する骨髄系細胞では低下していたが、Adra2aノックアウトマウスの骨髄系細胞では低下していなかった。総合すると、これらの結果は、α₂ARアゴニストとがん免疫療法を併用するアプローチの可能性を示唆している。