ラミニン-1とIV型コラーゲンへの接着が、活性化に対するマウスT細胞の感受性を高めるCa²⁺マイクロドメインの形成を誘導する

SCIENCE SIGNALING
20 Jun 2023 Vol 16, Issue 790
[DOI: 10.1126/scisignal.abn9405]

Mariella Weiß^{1, †}, Lola C. Hernandez^{1, †}, Diana C. Gil Montoya¹, Anke Löhndorf¹, Aileen Krüger¹,
Miriam Kopdag¹, Liana Uebler¹, Marie Landwehr¹, Mikolaj Nawrocki², Samuel Huber², Lena-Marie Woelk³, René Werner³, Antonio V. Failla⁴, Alexander Flügel⁵, Geneviève Dupont⁶, Andreas H. Guse¹, Björn-Philipp Diercks^{1, *}

1. ¹ Calcium Signalling Group, Department of Biochemistry and Molecular Cell Biology, University Medical Center Hamburg-Eppendorf, 20246 Hamburg, Germany.
2. ² Section of Molecular Immunology und Gastroenterology, I. Department of Medicine, University Medical Center Hamburg-Eppendorf, 20246 Hamburg, Germany.
3. ³ Department of Computational Neuroscience, University Medical Center Hamburg-Eppendorf, 20246 Hamburg, Germany.
4. ⁴ Microscopy Imaging Facility (UMIF), University Medical Center Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Germany.
5. ⁵ Institute for Neuroimmunology and Multiple Sclerosis Research, University Medical Centre Göttingen, 37075 Göttingen, Germany.
6. ⁶ Unité de Chronobiologie Théorique, Faculté des Sciences, CP231, Université Libre de Bruxelles (ULB), B-1050 Brussels, Belgium.

* Corresponding author. Email: b.diercks@uke.de

† These authors contributed equally to this work.

Editor's summary

T細胞の活性化時には細胞内Ca²⁺が細胞全体で増加し、転写因子NFAT-1の核内移行の促進により遺伝子発現の変化が誘導される。Weißらは、通常はT細胞が炎症部位に遊走する間に遭遇すると考えられる細胞外基質成分にマウスT細胞が接着したとき、Ca²⁺マイクロドメインが形成され、それによってT細胞の活性化が促進されたことを見いだした。著者らは、接着依存性のCa²⁺マイクロドメイン形成に必要なシグナル伝達タンパク質の特性、およびストア作動性Ca²⁺流入（SOCE）の役割を明らかにした。接着依存性のCa²⁺マイクロドメイン形成は、T細胞受容体刺激後の細胞全体の細胞内Ca²⁺の増加およびNFAT-1の核内移行に重要であった。このように、接着に応答したCa²⁺マイクロドメインの形成は、活性化に対するマウスT細胞の感受性を高めている。—Wei Wong

要約

免疫応答が生じたとき、T細胞は血管内皮を介して細胞外マトリックス（ECM）を遊走することで、血管壁から炎症組織に移動する。インテグリンは、内皮細胞およびECMタンパク質に対するT細胞の結合を促進する。本稿でわれわれは、T細胞受容体（TCR）/CD3刺激の非存在下で認められるCa²⁺マイクロドメインは、活性化に対する初代培養マウスT細胞の感受性を高める、ECMタンパク質への接着によって引き起こされる初期のシグナル伝達イベントであることを報告する。ECMタンパク質であるIV型コラーゲンおよびラミニン-1への接着は、キナーゼFAK、ホスホリパーゼC（PLC）、およびイノシトール1、4、5-三リン酸受容体（IP₃R）の3つの全てのサブタイプに依存する形でCa²⁺マイクロドメイン数を増加させ、さらに転写因子NFAT-1の核内移行を促進した。数学的モデリングから、接着依存性Ca²⁺マイクロドメインが形成されるためには、2つから6つのIP₃RとORAI1チャネルの協調的な活性化により、ER-細胞膜接合部におけるCa²⁺濃度の増加が達成される必要があることが予測された。これは実験的にも観察され、SOCEを必要とするものであった。さらに、細胞全体のCa²⁺応答およびNFAT-1の核内移行により評価したとおり、接着依存性Ca²⁺マイクロドメインは、IV型コラーゲン上のTCR誘導性T細胞活性化の大きさにも重要であった。このように、IV型コラーゲンおよびラミニン-1に対する接着は、Ca²⁺マイクロドメインの形成が関与する機構を通じてT細胞の感受性を高め、さらに、この低レベルの感受性亢進の阻害はTCR会合時のT細胞の活性化を低下させる。