バイアスは幾重にも重なる

SCIENCE SIGNALING
11 Jul 2023 Vol 16, Issue 793
[DOI: 10.1126/scisignal.adj6131]

John F. Foley

Science Signaling, AAAS, Washington, DC 20005, USA. Email: jfoley@aaas.org

J.-C. Park, A. Luebbers, M. Dao, A. Semeano, A. M. Nguyen, M. P. Papakonstantinou, S. Broselid, H. Yano, K. A. Martemyanov, M. Garcia-Marcos, Fine-tuning GPCR-mediated neuromodulation by biasing signaling through different G protein subunits. Mol. Cell 10.1016/j.molcel.2023.06.006 (2023).

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GINIPはGβγシグナル伝達を促進する一方でGα_iシグナル伝達を阻害してGPCR媒介神経調節を微調整する

多くの神経伝達物質に対する応答はGタンパク質共役受容体（GPCR）によって媒介されるため、GPCRは神経精神疾患を治療する多くの薬剤の標的となっている。リガンドが結合すると、GPCRはヘテロ三量体Gタンパク質（Gαβγ）と共役し、GTPがGαサブユニットに結合して活性化し、Gβγ二量体からの解離を引き起こす。その後、Gα-GTPとGβγは両方とも独立して下流のエフェクターに結合する。GαのGTPase活性により、GTP加水分解が生じてGDPが生成され、Gαβγヘテロ三量体が再形成されてシグナル伝達が不活性化される。G_i/oファミリーのGタンパク質は、アデニリルシクラーゼ（AC）活性とcAMP生成に及ぼすGα_iサブユニットの効果、およびイオンチャネルに及ぼすGβγ二量体の効果を通じて、GABAなどの抑制性神経伝達物質の応答を媒介する。Parkらは、Gα-GTPとGβγによって刺激される経路がどのように調整されるかを調べた。著者らは、タンパク質GINIPが活性化された（GTP結合した）Gα_iタンパク質のサブセットに優先的に結合するが、それらのGTPase活性には影響を及ぼさないことを発見した。変異解析により、GINIPのGα_iへの結合がそのエフェクターであるACとの結合を遮断し、Gα-GTP依存性シグナル伝達を阻害することが示された。さらに、GINIPは、GTP加水分解を促進してGタンパク質を不活性状態に戻す機能を持つRGSタンパク質によるGα_iの調節を妨げた。これにより、GABA受容体の活性化に応答してGβγ依存性シグナル伝達が促進された。GINIPはマウスの脳組織で発現され、そこではニューロンに最も多く存在し、Gα_i3の活性型に結合していた。脳でGINIPが失われると、マウスの化学的に誘発されるてんかん発作に対する感受性が増加した。初代培養ニューロンにおけるGINIPの発現は、GABA受容体活性化に応答したGα依存性シグナル伝達を阻害したが、Gβγ依存性シグナル伝達を増強した。GINIPは培養中の抑制性ニューロンと興奮性ニューロンの両方で検出されたが、抑制性シナプスのマーカーと共局在するが、興奮性シナプスのマーカーとは共局在していなかった。パッチクランプ実験では、GINIPが抑制性神経伝達のGPCR依存性調節を促進することが示された。最後に、興奮性または抑制性ニューロンからGINIPが失われると、マウスの化学的に誘発されるてんかん発作に対する感受性が増加した。まとめると、これらの知見は、GINIPがGタンパク質シグナル伝達をGβγ依存性経路に有利に偏らせることによりGPCR依存性の神経調節を微調整し、それによっててんかん発作感受性の基となる神経伝達の不均衡を防ぐことを示唆している。これらの結果は、神経障害を治療するためのより優れた薬の開発に役立つ可能性がある。