腫瘍を倒すには非定型インテグリンが必要である

SCIENCE SIGNALING
16 Apr 2024 Vol 17, Issue 832
[DOI: 10.1126/scisignal.adp7684]

John F. Foley

Science Signaling, AAAS, Washington, DC 20005, USA. Email: jfoley@aaas.org

M. H. B. A. Hamid, P. F. Cespedes, C. Jin, J.-L. Chen, U. Gileadi, E. Antoun, Z. Liang, F. Gao, R. Teague, N. Manoharan, D. Maldonado-Perez, N. Khalid-Alham, L. Cerundolo, R. Ciaoca, S. S. Hester, A. Pinto-Fernández, S. D. Draganov, I. Vendrell, G. Liu, X. Yao, A. Kvalvaag, D. C. C. Dominey-Foy, C. Nanayakkara, N. Kanellakis, Y.-L. Chen, C. Waugh, S.-A. Clark, K. Clark, P. Sopp, N. M. Rahman, C. Verrill, B. M. Kessler, G. Ogg, R. A. Fernandes, R. Fisher, Y. Peng, M. L. Dustin, T. Dong, Unconventional human CD61 pairing with CD103 promotes TCR signaling and antigen-specific T cell cytotoxicity. Nat. Immunol., 10.1038/s41590-024-01802-3 (2024).

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予想外のインテグリンの対形成によって、抗腫瘍T細胞のT細胞受容体シグナル伝達と細胞傷害性が増強される。

インテグリンは膜貫通型のヘテロ二量体タンパク質であり、細胞間や細胞と細胞外マトリックスの間の接着を仲介する。インテグリンα_Eサブユニット（CD103）は、さまざまな組織における常在性メモリーT細胞のマーカーである。がん患者では、腫瘍にCD103⁺ T細胞が存在することが、臨床転帰の改善に関連する。Hamidらは、インテグリンβ₃サブユニット（CD61）が、がん患者由来のCD103⁺細胞傷害性（CD8⁺）T細胞クローンに発現するが、CD103⁻ CD8⁺ T細胞クローンには発現しないことを見出した。CD61は、一連の非小細胞肺がん（NSCLC）患者のCD103⁺ CD8⁺腫瘍浸潤リンパ球（TIL）にも存在した。CD61は、T細胞受容体（TCR）を介する活性化後にのみCD103⁺ T細胞に一過性に発現し、T細胞と支持脂質二重層の間に形成された免疫シナプスの中心領域内に、CD103およびTCR複合体成分と共局在した。CD61の従来のインテグリンパートナーはいずれもT細胞表面に発現しなかったため、CD61は代わりにCD103と対形成することができた。CD61のノックダウンによって、TCRの下流のシグナル伝達が減少した。さらに、CD61のノックダウンまたは中和抗体を用いたCD61の阻害によって、in vitroでがん細胞を殺傷するT細胞の能力が阻害された。マウス異種移植モデルでは、CD61⁺ T細胞クローンの養子移植によって、CD61⁻ T細胞を移植したマウスと比較して、腫瘍増殖が減少した。NSCLC患者の腫瘍において、CD61⁺ TILはCD61⁻TILより多くのエフェクターサイトカインを産生し、分化度が低く、T細胞疲弊のマーカーの量が少なかったことから、活性と腫瘍応答性がより高いことが示唆された。総合すると、これらの結果は、CD8⁺ TILにおけるインテグリンサブユニットCD61とCD103の異例の対形成によって、細胞傷害性が増強され、疲弊の発生が抑制されることにより、抗腫瘍免疫が促進されることを示唆している。