がん
腫瘍形成におびき寄せられる

Sci. Signal., 6 July 2010
Vol. 3, Issue 129, p. ec202
[DOI: 10.1126/scisignal.3129ec202]

Wei Wong

Science Signaling, AAAS, Washington, DC 20005, USA

PTEN（第10染色体から欠失したホスファターゼ・テンシンホモログ）は、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ（PI3K）とその下流にある AKTなどのエフェクターを介する細胞分裂促進シグナル伝達に拮抗することによって、がん抑制因子として作用する。PTENの存在量を調節する機構の1つ は、マイクロRNA（miRNA）を介する。miRNAは低分子非コードRNA であり、mRNAの翻訳を妨げるか、あるいはmRNAの安定性を低下させること（あるいはその両方）によって、標的遺伝子の転写後調節を行なう （RigoutsosとFurnariの解説参照）。Polisenoらは、偽遺伝子PTENP1の配列がPTENのコード配列および3'非翻訳領域（UTR）の一部分と相同であることに注目し、PTENの3'UTR領域に存在するmiR-17、miR-214、miR-19、miR-26のシードマッチが、PTENP1にも存在することを見いだした。DU145前立腺がん細胞では、PTENとPTENP1のmRNA存在量が、miR-19bとmiR-20aのトランスフェクションによって減少し、PTENを標的とするmiRNAのアンチセンス阻害因子の処理によって増大した。PTENP1 3'UTRの過剰発現によって、PTENのmRNAおよびタンパク質存在量は増大した。さらに、それに伴って、増殖因子の刺激に応答するAKT活性化の抑制、細胞増殖の抑制、足場非依存性増殖の促進などのような、PTENのがん抑制活性が促進された。対照的に、PTENP1を選択的に標的とする低分子干渉RNA（siRNA）は、PTENのmRNAおよびタンパク質存在量を減少させ、細胞増殖を促進した。正常組織または前立腺腫瘍の試料において、PTENP1の存在量はPTENの存在量との相関を示した。さらに、PTENP1遺伝子座のコピー数が散発性結腸がんでは減少し、2つの患者集団においてPTEN存在量と相関を示した。配列解析によって、がん原遺伝子KRASとその偽遺伝子KRAS1Pなど、その他の遺伝子とそれぞれの偽遺伝子とのあいだで、miRNA結合部位が保存されていることが明らかになった。KRAS1Pの 3'UTRが過剰発現すると、KRASのmRNAおよびタンパク質存在量が増大し、細胞増殖が促進された。このように、これらの結果は、偽遺伝子が miRNA結合のデコイとして作用しながら、対応する遺伝子と同様の生物学的役割を担い、ただの非機能性の「ジャンク」DNAではないことを示唆する。

L. Poliseno, L. Salmena, J. Zhang, B. Carver, W. J. Haveman, P. P. Pandolfi, A coding-independent function of gene and pseudogene mRNAs regulates tumour biology. Nature 465, 1033-1038 (2010). [PubMed]

I. Rigoutsos, F. Furnari, Decoy for microRNAs. Nature 465, 1016-1017 (2010). [PubMed]

W. Wong, Decoyed from Tumorigenesis. Sci. Signal. 3, ec202 (2010).