機能的発現変化オントロジー（Functional Signature Ontology：FUSION）を用いて天然産物の作用機序を同定する

Sci. Signal., 15 October 2013
Vol. 6, Issue 297, p. ra90
[DOI: 10.1126/scisignal.2004657]

Malia B. Potts^1*, Hyun Seok Kim^1*, Kurt W. Fisher^2*, Youcai Hu^3*, Yazmin P. Carrasco³, Gamze Betul Bulut¹, Yi-Hung Ou¹, Mireya L. Herrera-Herrera¹, Federico Cubillos¹, Saurabh Mendiratta¹, Guanghua Xiao⁴, Matan Hofree⁵, Trey Ideker⁵, Yang Xie^4,6, Lily Jun-shen Huang¹, Robert E. Lewis^2†, John B. MacMillan^3†, and Michael A. White^1†

¹ Department of Cell Biology, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX 75390, USA.
² Eppley Institute for Research in Cancer and Allied Diseases, University of Nebraska Medical Center, Omaha, NE 68198, USA.
³ Department of Biochemistry, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX 75390, USA.
⁴ Quantitative Biomedical Research Center, Department of Clinical Sciences, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX 75390, USA.
⁵ Department of Medicine and Bioengineering and Program in Bioinformatics, University of California at San Diego, La Jolla, CA 92093, USA.
⁶ Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX 75390, USA.

^* These authors contributed equally to this work.

† Corresponding author. E-mail: michael.white@utsouthwestern.edu (M.A.W.); john.macmillan@utsouthwestern.edu (J.B.M.); rlewis@unmc.edu (R.E.L.)

要約

生物医学研究の課題は、疾病の機構を適切に標的とする医薬品の開発である。天然産物は、薬用とするための生理活性物質の豊富な供給源となりえるが、未知の機構を通じて作用する可能性や、生産または取得が困難である可能性がある。これらの課題に取り組むため、われわれは、新たに海洋由来の再生可能な天然産物資源を開発し、さらに、このライブラリーの生物活性誘導体とこれらが細胞内で標的にするタンパク質および生物学的過程を関連づけるための方法を開発した。細胞に基づくスクリーニングとコンピュータ解析を用いて、天然産物によって生じる遺伝子発現シグネチャーと、低分子干渉RNA（siRNA）および合成マイクロRNA（miRNA）ライブラリーによって生じる遺伝子発現シグネチャーをマッチさせた。このストラテジーを用いて、タンパク質とmiRNAを多様な生物学的過程とマッチさせ、また、これまでに報告されていないいくつかの海洋由来の天然産物の、推定上のタンパク質標的と作用機構を同定した。選び出したsiRNA、miRNAと化合物については、オートファジー、ジスコイジンドメイン受容体2に媒介される走化性、またはAKTキナーゼの活性化における機能的役割との機構的な関係を確認した。このように、このアプローチは、新たな薬物をスクリーニングしながら、同時にその標的を同定するための、効率のよい方法となるかもしれない。

M. B. Potts, H. S. Kim, K. W. Fisher, Y. Hu, Y. P. Carrasco, G. B. Bulut, Y.-H. Ou, M. L. Herrera-Herrera, F. Cubillos, S. Mendiratta, G. Xiao, M. Hofree, T. Ideker, Y. Xie, L. J.-s. Huang, R. E. Lewis, J. B. MacMillan, M. A. White, Using Functional Signature Ontology (FUSION) to Identify Mechanisms of Action for Natural Products. Sci. Signal. 6, ra90 (2013).