カルモジュリンとPI(3,4,5)P₃はItkプレクストリン相同ドメインに協調的に結合して効率的なカルシウムシグナル伝達とIL-17A産生を促進する

Sci. Signal., 5 August 2014
Vol. 7, Issue 337, p. ra74
DOI: 10.1126/scisignal.2005147

Xinxin Wang^1,*, Scott E. Boyken^2,*, Jiancheng Hu¹, Xiaolu Xu¹, Ryan P. Rimer¹, Madeline A. Shea³, Andrey S. Shaw¹, Amy H. Andreotti², and Yina H. Huang^1,4,5,†

¹ Department of Pathology & Immunology, Washington University School of Medicine, St. Louis, MO 63110, USA.
² Department of Biochemistry, Biophysics & Molecular Biology, Iowa State University, Ames, IA 50011, USA.
³ Department of Biochemistry, University of Iowa, Iowa City, IA 52242, USA.
⁴ Department of Pathology, Geisel School of Medicine at Dartmouth, Lebanon, NH 03756, USA.
⁵ Department of Microbiology and Immunology, Geisel School of Medicine at Dartmouth, Lebanon, NH 03756, USA.

^† Corresponding author. E-mail: yina.h.huang@dartmouth.edu

* These authors contributed equally to this work.

Ca²⁺シグナル伝達の速度と大きさの厳密な調節によって、このシグナルは、細胞遊走、分化、小胞輸送、細胞死などのさまざまな応答を仲介することができる。われわれは、Ca²⁺結合タンパク質カルモジュリン（CaM）が、正のフィードバックループにおいて作用し、TecキナーゼファミリーメンバーItkの下流でCa²⁺シグナル伝達を増強することを示した。NMR（核磁気共鳴）を用いて、われわれは、Itkプレクストリン相同（PH）ドメイン内の、脂質結合ポケットに隣接する2つのループとのCaMの結合をマッピングした。Itk PHドメインは、Ca²⁺/CaMとの結合により脂質ホスファチジルイノシトール3,4,5-三リン酸［PI(3,4,5)P₃］との結合が増強され、その逆もまた同様となるように、Ca²⁺/CaMとPI(3,4,5)P₃とに相乗的に結合した。CaM結合が妨げられると、Itkの膜への動員が減弱し、小胞体からのCa²⁺放出が減少した。さらに、このフィードバックループが崩壊すると、CD4⁺ T細胞による炎症性サイトカインIL-17A（インターロイキン-17A）のItk依存性産生が抑制された。また、CaMは別のタンパク質のPHドメインにも結合することがわかり、CaMがほかのPHドメイン含有タンパク質を調節する可能性が示唆された。

X. Wang, S. E. Boyken, J. Hu, X. Xu, R. P. Rimer, M. A. Shea, A. S. Shaw, A. H. Andreotti, and Y. H. Huang, Calmodulin and PI(3,4,5)P₃ cooperatively bind to the Itk pleckstrin homology domain to promote efficient calcium signaling and IL-17A production. Sci. Signal. 7, ra74 (2014).