SkiはHippoおよびTAZシグナル伝達を調節して乳がんの進行を抑制する

Sci. Signal., 10 February 2015
Vol. 8, Issue 363, p. ra14
DOI: 10.1126/scisignal.2005735

Juliet Rashidian¹, Erwan Le Scolan¹, Xiaodan Ji¹, Qingwei Zhu¹, Melinda M. Mulvihill², Daniel Nomura², and Kunxin Luo^1,3,*

¹ Department of Molecular and Cell Biology, University of California, Berkeley, Berkeley, CA 94720, USA.
² Department of Nutritional Sciences, University of California, Berkeley, Berkeley, CA 94720, USA.
³ Life Sciences Division, Lawrence Berkeley National Laboratory, Berkeley, CA 94720, USA.

* Corresponding author. E-mail: kluo@berkeley.edu

要約 トリSloan-Ketteringレトロウイルスの形質転換タンパク質であるSkiは、トランスフォーミング増殖因子β（TGF-β）／Smadシグナル伝達を阻害し、ヒトがんにおいては発がん促進活性と発がん抑制活性の両方を示す。Skiの発がん促進活性には、TGF-βシグナル伝達の阻害が関与している可能性が高い。われわれは、Skiの腫瘍抑制活性の基礎にある機構を検討し、Skiが、Hippoシグナル伝達エフェクターTAZおよびYAPの活性を抑制して、乳がんの進行を妨げることを見出した。TAZとYAPは、増殖、腫瘍形成、がん幹細胞増殖の促進によってがんに関与する能力をもつ転写コアクチベーターである。Hippoシグナル伝達によりLatsファミリーのキナーゼが活性化されると、TAZとYAPがリン酸化されて細胞質滞留および分解が誘起され、それらの転写活性が阻害される。われわれは、SkiがHippo経路の複数の成分と相互作用してLats2の活性化を促進し、TAZのリン酸化とそれに続く分解を増加させることを示した。Skiは、Latsによってリン酸化されない恒常的活性型TAZ変異体の分解も促進したことから、Lats2非依存性の分解経路の存在が示唆された。最後にわれわれは、Skiが、TAZのパートナーであるTEADに結合し、転写コリプレッサーNCoR1をTEAD-TAZ複合体に動員することによって、TAZの転写活性を抑制することを示した。Skiは、培養乳がん細胞における形質転換および上皮間葉転換と、TAZを発現する異種移植腫瘍における転移を、効果的に打ち消した。このようにSkiは、ヒトがん細胞において、複数の機構を介してTAZの機能を阻害した。

J. Rashidian, E. Le Scolan, X. Ji, Q. Zhu, M. M. Mulvihill, D. Nomura, and K. Luo, Ski regulates Hippo and TAZ signaling to suppress breast cancer progression. Sci. Signal. 8, ra14 (2015).