EGFは細胞遊走抑制因子を標的とするマイクロRNAを誘導する：乳がんにおいてmiR-15bはMTSS1を標的とする

Sci. Signal., 17 March 2015
Vol. 8, Issue 368, p. ra29
DOI: 10.1126/scisignal.2005866

Merav Kedmi^1,*, Nir Ben-Chetrit¹, Cindy Körner², Maicol Mancini¹, Noa Bossel Ben-Moshe³, Mattia Lauriola^1,†, Sara Lavi¹, Francesca Biagioni^4,‡, Silvia Carvalho¹, Hadas Cohen-Dvashi¹, Fernando Schmitt^5,6, Stefan Wiemann², Giovanni Blandino⁴, and Yosef Yarden^1,§

¹ Department of Biological Regulation, Weizmann Institute of Science, Rehovot 76100, Israel.
² Division of Molecular Genome Analysis, German Cancer Research Center (DKFZ), Heidelberg 69120, Germany.
³ Department of Physics of Complex Systems, Weizmann Institute of Science, Rehovot 76100, Israel.
⁴ Translational Oncogenomics Unit, Italian National Cancer Institute "Regina Elena," Rome 00144, Italy.
⁵ Laboratory Medicine and Pathobiology, Faculty of Medicine, University of Toronto and Department of Pathology, University Health Network, Toronto, Ontario M5C 2C4, Canada.
⁶ IPATIMUP, University of Porto, Porto 4200-465, Portugal.

§ Corresponding author. E-mail: yosef.yarden@weizmann.ac.il

* Present address: Genetic Institute, Tel Aviv Medical Centre, Tel Aviv 64239, Israel.

† Present address: Unit of Histology, Embryology and Applied Biology, Department of Experimental, Diagnostic and Specialty Medicine, University of Bologna, Bologna 40126, Italy.

‡ Present address: Center for Genomic Science of IIT@SEMM, Fondazione Istituto Italiano di Tecnologia (IIT), Via Adamello 16, 20139 Milan, Italy.

要約 成長因子は腫瘍の増殖と転移を促進する。われわれは、上皮成長因子（EGF）が、乳腺細胞の遊走を促進する前に、一連の22個のマイクロRNA（miRNA）を誘導することを見出した。これらのmiRNAは、ヒト乳房腫瘍において周囲の組織と比べて豊富に存在し、その存在量は乳がんのサブタイプ間で異なる。このようなmiRNAの1つであるmiR-15bは、MTSS1（転移抑制タンパク質1遺伝子）の3′非翻訳領域を標的とした。MTSS1をノックダウンした異種移植片は、マウスにおいて、初期にはより緩やかに増殖したが、長期的な増殖には影響がなかった。MTSS1のノックダウンによって、非形質転換乳腺上皮細胞の遊走とマトリゲル浸潤が増加した。浸潤細胞株においてMTSS1を過剰発現させると、細胞の遊走と浸潤活性が低下し、浸潤突起およびアクチンストレスファイバーの形成が減少し、細胞間結合の形成が増加した。進行性の基底サブタイプ乳がん患者の組織において、miRNA-15bの高発現とMTSS1の低発現に逆相関が認められた。さらに、MTSS1の低存在量に、患者の予後不良との相関性が認められた。このように、成長因子誘導性のmiRNAは、がんの進行の基礎をなす機構を仲介する。

M. Kedmi, N. Ben-Chetrit, C. Körner, M. Mancini, N. B. Ben-Moshe, M. Lauriola, S. Lavi, F. Biagioni, S. Carvalho, H. Cohen-Dvashi, F. Schmitt, S. Wiemann, G. Blandino, and Y. Yarden, EGF induces microRNAs that target suppressors of cell migration: miR-15b targets MTSS1 in breast cancer. Sci. Signal. 8, ra29 (2015).