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μ-オピオイド受容体の細胞膜局在は時空間シグナル伝達を制御する

Plasma membrane localization of the μ-opioid receptor controls spatiotemporal signaling

Research Article

Sci. Signal. 09 Feb 2016:
Vol. 9, Issue 414, pp. ra16
DOI: 10.1126/scisignal.aac9177

Michelle L. Halls1,*, Holly R. Yeatman1, Cameron J. Nowell1, Georgina L. Thompson1, Arisbel Batista Gondin1, Srgjan Civciristov1, Nigel W. Bunnett1,2,3,4, Nevin A. Lambert5, Daniel P. Poole1,6, and Meritxell Canals1,2,*

1 Drug Discovery Biology Theme, Monash Institute of Pharmaceutical Sciences, Monash University, Parkville, Victoria 3052, Australia.
2 ARC Centre of Excellence in Convergent Bio-Nano Science and Technology, Monash Institute of Pharmaceutical Sciences, Monash University, Parkville, Victoria 3052, Australia.
3 Department of Anesthesia and Perioperative Medicine, Monash University, Melbourne, Victoria 3004, Australia.
4 Department of Pharmacology, The University of Melbourne, Parkville, Victoria 3052, Australia.
5 Department of Toxicology and Pharmacology, Georgia Regents University, Augusta, GA 30912, USA.
6 Department of Anatomy and Neuroscience, The University of Melbourne, Parkville, Victoria 3052, Australia.

* Corresponding author. E-mail: michelle.halls@monash.edu (M.L.H.); meri.canals@monash.edu (M.C.)

要約  Gタンパク質(ヘテロ三量体グアニンヌクレオチド結合タンパク質)共役型受容体であるμ-オピオイド受容体(MOR)の差次的制御は、モルヒネなどのオピオイド鎮痛薬の臨床的制限作用に寄与する。われわれは、生物物理学的アプローチを用いて、異なるリガンドに応答した時空間MORシグナル伝達を定量化した。モルヒネは、MORを過剰発現するヒト胚腎臓(HEK)293細胞において、細胞膜局在タンパク質キナーゼC(PKC)活性のGβγ依存的増加を導き、それが細胞膜内MORの限局された分布をもたらし、細胞外シグナル制御キナーゼ(ERK)による持続的な細胞質でのシグナル伝達を誘導した。対照的に、合成オピオイドペプチドDAMGO([d-Ala2,N-Me-Phe4,Gly5-ol]-enkephalin)は、受容体の細胞膜内再分布を引き起こすことができ、その結果、細胞質および核内ERK活性は一過的に増加し、ついで受容体の内在化が誘導された。GβγサブユニットまたはPKCα活性を阻害した場合、あるいは、MORのカルボキシル末端のリン酸化部位を変異させた場合、モルヒネ活性化MORはその限局された細胞膜局在部位から放出され、受容体内在化が起きない状況で細胞質および核内ERK活性を一過的に増加させた。このように、これらのデータは、MORの内在化ではなく、リガンド誘導性のMORの細胞膜内再分布が、その時空間シグナル伝達を制御することを示唆している。

Citation: M. L. Halls, H. R. Yeatman, C. J. Nowell, G. L. Thompson, A. B. Gondin, S. Civciristov, N. W. Bunnett, N. A. Lambert, D. P. Poole, M. Canals, Plasma membrane localization of the μ-opioid receptor controls spatiotemporal signaling. Sci. Signal. 9, ra16 (2016).

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