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腫瘍と内皮細胞の相互作用のホスホプロテオミクス解析により経内皮遊走の制御機構を特定

Phosphoproteomic analysis of interacting tumor and endothelial cells identifies regulatory mechanisms of transendothelial migration

Research Article

Sci. Signal. 09 Feb 2016:
Vol. 9, Issue 414, pp. ra15
DOI: 10.1126/scisignal.aac5820

Marie Locard-Paulet1,2,*,†, Lindsay Lim1,*,‡, Giulia Veluscek2, Kelly McMahon2, John Sinclair1, Antoinette van Weverwijk3, Jonathan D. Worboys1,2, Yinyin Yuan4, Clare M. Isacke3, and Claus Jørgensen1,2,§

1 Division of Cancer Biology, The Institute of Cancer Research, 237 Fulham Road, London SW3 6JB, UK.
2 Cancer Research UK Manchester Institute, The University of Manchester, Wilmslow Road, Manchester M20 4BX, UK.
3 The Breakthrough Breast Cancer Research Centre, The Institute of Cancer Research, London SW3 6JB, UK.
4 Centre for Evolution and Cancer and Centre for Molecular Pathology, Division of Molecular Pathology, The Institute of Cancer Research, 15 Cotswold Road, Sutton SM2 5NG, UK.

§ Corresponding author. E-mail: claus.jorgensen@cruk.manchester.ac.uk

* These authors contributed equally to this work.

† Present address: CNRS, IPBS (Institut de Pharmacologie et Biologie Structurale), 205 route de Narbonne, 31077 Toulouse, France/Université de Toulouse, UPS, IPBS, 31077 Toulouse, France.

‡ Present address: Division of Imaging Sciences and Biomedical Engineering, King’s College London, St. Thomas’ Hospital, London SE1 7EH, UK.

要約  転移性腫瘍細胞の血管構造からの遊出である「血管外遊走」は、血管の内側表面を裏打ちしている内皮細胞とこの腫瘍細胞との動的な相互作用により制御されている。腫瘍細胞の内皮への接着とその後の経内皮遊走を制御しているシグナルを解明するため、われわれは転移性MDA-MB-231乳がん細胞と内皮細胞との接触がトリガーとなったタンパク質リン酸化において、細胞特異的変化をマッピングするホスホプロテオミクス解析を行った。同定した2669ヵ所の固有のリン酸化部位のうち、腫瘍細胞と内皮細胞でそれぞれ77ヵ所と43ヵ所の部位が差次的にリン酸化されていた。内皮細胞と接触したがん細胞では、受容体チロシンキナーゼであるエフリンA型受容体2(EPHA2)のTyr772リン酸化が低下していた。共培養細胞アッセイにおいて、EPHA2のノックダウンは乳がん細胞のヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)への接着性および経内皮遊走を亢進させ、さらにin vivo試験では早期の肺への定着を亢進させた。EPHA2を介した乳がん細胞の経内皮遊走の抑制は、HUVEC表面に存在するリガンドであるエフリンA1との相互作用およびEPHA2-Tyr772のリン酸化に依存していた。様々な転移能をもつ細胞株間でEPHA2リン酸化の動態を比較したとき、肺を標的にする細胞において特異的に、エフリンA1刺激後にEPHA2-Tyr772の迅速な脱リン酸化が生じていた。ホスファターゼLMW-PTPのノックダウンは、乳がん細胞の接着性および経内皮遊走を低下させた。まとめると、細胞特異的ホスホプロテオミクス解析から、今後がん細胞の経内皮遊走を制御している機構の解明のために検討できる、腫瘍細胞と内皮細胞の間の接触により開始されるシグナル伝達の双方向性のマップが得られる。

Citation: M. Locard-Paulet, L. Lim, G. Veluscek, K. McMahon, J. Sinclair, A. van Weverwijk, J. D. Worboys, Y. Yuan, C. M. Isacke, C. Jørgensen, Phosphoproteomic analysis of interacting tumor and endothelial cells identifies regulatory mechanisms of transendothelial migration. Sci. Signal. 9, ra15 (2016).

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