腫瘍浸潤性の侵害受容ニューロンが免疫抑制を促進する

SCIENCE SIGNALING
5 Aug 2025 Vol 18, Issue 898
DOI: 10.1126/scisignal.ads7889

Anthony C. Restaino^{1, 2, †}, Maryam Ahmadi^{3, †, ‡}, Tuany Eichwald^{3, 4, †}, Amin Reza Nikpoor³, Austin Walz¹, Mohammad Balood³, Sebastien Talbot^{3, 4}, Paola D. Vermeer^{1, 5, *}

1. ¹ Cancer Biology and Immunotherapies Group, Sanford Research, Sioux Falls, SD 57104, USA.
2. ² Sanford School of Medicine, University of South Dakota, Sioux Falls, SD 57104, USA.
3. ³ Department of Biomedical and Molecular Sciences, Queen’s University, Kingston, ON K7L 3N6, Canada.
4. ⁴ Department of Physiology and Pharmacology, Karolinska Institutet, Solna 171 77, Sweden.
5. ⁵ Department of Surgery, Sanford School of Medicine, University of South Dakota, Sioux Falls, SD 57104, USA.
6. † These authors contributed equally to this work.
7. ‡ Present address: McGill University, Montreal, Quebec H3A 0G4, Canada.
8. * Corresponding author. Email: Paola.Vermeer@sanfordhealth.org

Editor's summary

腫瘍微小環境の感覚ニューロンは、疼痛と疾患の進行に寄与する。Restainoらは、それらの感覚ニューロンがさらに、腫瘍と協働して抗腫瘍免疫を抑制することを見出した（BoydとBornigerによるFocusを参照）。培養中のメラノーマおよび頭頸部がん細胞やin vivoのマウス腫瘍は、感覚ニューロンを積極的に動員し、続いて感覚ニューロンが骨髄系由来サプレッサー細胞の分化と動員を誘導し、腫瘍による浸潤性T細胞の抑制を増強した。この多細胞クロストークは、腫瘍細胞からの小型細胞外小胞とニューロンからの炎症性サイトカインIL-6が関与する、フィードフォワード分泌機構によって仲介された。これらの結果は、腫瘍微小環境において免疫逃避を促進する、感覚ニューロンの積極的な役割を明らかにするものである。—Leslie K. Ferrarelli

要約

腫瘍から放出される小型細胞外小胞（sEV）は、侵害受容ニューロンを腫瘍床に動員する。今回われわれは、頭頸部がんおよびメラノーマのマウスモデルにおいて、これらのニューロンを除去すると、骨髄系由来サプレッサー細胞（MDSC）の浸潤が減少することを見出した。さらに、sEV欠損腫瘍は、侵害受容ニューロンを欠損したマウスにおいて進行しなかった。われわれは、頭頸部扁平上皮がん（HNSCC）およびメラノーマにおいて、腫瘍浸潤性の侵害受容器と免疫細胞の相互作用を検討した。がん由来のsEVに曝露されたマウス後根神経節（DRG）ニューロンでは、サブスタンスP、IL-6、損傷関連ニューロンマーカーの分泌量が増加した。患者由来のsEVはDRGニューロンをカプサイシンに感作させたことから、侵害受容器の応答性の増強が示唆された。さらに、sEVと培養した侵害受容器は、CD8⁺ T細胞において免疫抑制状態を誘導した。ニューロンとがん細胞の共培養からの馴化培地とインキュベーションすると、初代培養骨髄細胞においてMDSCのマーカーの発現が増加し、抑制機能が高まり、ニューロン馴化培地とがんsEVの組み合わせによって、T細胞におけるチェックポイント受容体発現が促進された。総合すると、これらの結果は、侵害受容ニューロンがCD8⁺ T細胞疲弊を促進し、HNSCCおよびメラノーマへのMDSCの浸潤を増強することを明らかにしている。したがって、侵害受容器を標的とすることが、がんにおける有害な神経免疫クロストークを阻害し、抗腫瘍免疫を増強するための戦略となる可能性がある。