放射線は、カスパーゼ-3によるSTIM1切断およびTRPM2依存性経路を介したSOCEの消失を促進することにより唾液腺機能を阻害する

Sci. Signal. 06 Jun 2017:
Vol. 10, Issue 482, eaal4064
DOI: 10.1126/scisignal.aal4064

Xibao Liu¹, Baijuan Gong^2,*, Lorena Brito de Souza^1,*, Hwei Ling Ong1, Krishna P. Subedi¹, Kwong Tai Cheng¹, William Swaim¹, Changyu Zheng¹, Yasuo Mori³, and Indu S. Ambudkar^1,†

¹ Molecular Physiology and Therapeutics Branch, National Institute of Dental and Craniofacial Research, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892, USA.
² Department of Orthodontics, Jilin University School of Stomatology, Changchun 130021, People's Republic of China.
³ Laboratory of Molecular Biology, Department of Synthetic and Biological Chemistry, Graduate School of Engineering, Kyoto University, Kyoto 615-8510, Japan.

† Corresponding author. Email: indu.ambudkar@nih.gov

* These authors contributed equally to this work.

要約
ストア作動性Ca²⁺流入（SOCE）は、唾液腺液分泌に重要である。われわれは、放射線治療が、TRPM2依存性のミトコンドリア経路を活性化することにより、持続性唾液腺機能不全を引き起こし、カスパーゼ-3を介した間質相互作用分子1（STIM1）の切断およびSOCEの消失を導くことを報告する。放射線照射後、TRPM2^+/+マウスの顎下腺由来の腺房細胞は、ミトコンドリアCa²⁺および活性酸素種の濃度増加、ミトコンドリア膜電位の低下、およびカスパーゼ-3の活性化を示し、これは、STIM1の存在量の持続的減少およびSOCEの減弱と関連していた。しかし、TRPM2^−/−マウス由来ではみられなかった。唾液腺細胞株において、ミトコンドリアCa²⁺ユニポーターまたはカスパーゼ-3のサイレンシング、TRPM2またはカスパーゼ-3の阻害剤による処理は、STIM1およびSOCEの照射誘導性消失を妨げた。照射マウスの唾液腺における外因性STIM1の発現は、SOCEおよび体液分泌を増加させた。われわれは、STIM1消失の基となる機構を標的とすることが、放射線療法後の唾液腺機能を保存するための潜在的に有用な手法であることを提唱する。

Citation: X. Liu, B. Gong, L. B. de Souza, H. L. Ong, K. P. Subedi, K. T. Cheng, W. Swaim, C. Zheng, Y. Mori, I. S. Ambudkar, Radiation inhibits salivary gland function by promoting STIM1 cleavage by caspase-3 and loss of SOCE through a TRPM2-dependent pathway. Sci. Signal.10, eaal4064 (2017).