ミトコンドリアDNAの変化がフマル酸ヒドラターゼ欠損腎がんにおける好気的解糖への不可逆的シフトの基礎にある

Sci. Signal. 05 Jan 2021:
Vol. 14, Issue 664, eabc4436
DOI: 10.1126/scisignal.abc4436

Daniel R. Crooks^1,*, Nunziata Maio^2,*, Martin Lang¹, Christopher J. Ricketts¹, Cathy D. Vocke¹, Sandeep Gurram¹, Sevilay Turan³, Yun-Young Kim¹, G. Mariah Cawthon¹, Ferri Sohelian⁴, Natalia De Val⁴, Ruth M. Pfeiffer⁵, Parthav Jailwala^6,7, Mayank Tandon^6,7, Bao Tran³, Teresa W.-M. Fan⁸, Andrew N. Lane⁸, Thomas Ried⁹, Darawalee Wangsa⁹, Ashkan A. Malayeri¹⁰, Maria J. Merino¹¹, Youfeng Yang¹, Jordan L. Meier¹², Mark W. Ball¹, Tracey A. Rouault², Ramaprasad Srinivasan¹, and W. Marston Linehan^1,†

1. ¹ Urologic Oncology Branch, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, Bethesda, MD 20892, USA.
2. ² Molecular Medicine Branch, Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development, Bethesda, MD 20892, USA.
3. ³ Sequencing Facility, Frederick National Laboratory for Cancer Research, Leidos Biomedical Research Inc., Frederick, MD 21701, USA.
4. ⁴ Electron Microscopy Laboratory, Frederick National Laboratory for Cancer Research, Leidos Biomedical Research Inc., Frederick, MD 21702, USA.
5. ⁵ Biostatistics Branch, Division of Cancer Epidemiology and Genetics, National Cancer Institute, Rockville, MD 20850, USA.
6. ⁶ CCR Collaborative Bioinformatics Resource (CCBR), Frederick National Laboratory for Cancer Research, Leidos Biomedical Research Inc., Frederick, MD 21702, USA.
7. ⁷ Advanced Biomedical Computational Science, Frederick National Laboratory for Cancer Research, Leidos Biomedical Research Inc., Frederick, MD 21702, USA.
8. ⁸ Center for Environmental and Systems Biochemistry, Department of Toxicology and Cancer Biology and Markey Cancer Center, University of Kentucky, Lexington, KY 40536, USA.
9. ⁹ Genetics Branch, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, Bethesda, MD 20892, USA.
10. ¹⁰ Radiology and Imaging Sciences, Clinical Center, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892, USA.
11. ¹¹ Genitourinary Pathology Section, Laboratory of Pathology, National Cancer Institute, Bethesda, MD 20892, USA.
12. ¹² Epigenetics and Metabolism Section, Chemical Biology Laboratory, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, Frederick, MD 21702, USA.

† Corresponding author. Email: wml@nih.gov

* These authors contributed equally to this work.

要約

がんの代謝基盤を明らかにするためには、好気的解糖へのワールブルクシフトの機構を理解することがきわめて重要である。遺伝性平滑筋腫症および腎細胞がん（HLRCC）は、クレブス回路酵素であるフマル酸ヒドラターゼをコードする遺伝子の両アレル不活性化、早期の好気的解糖へのシフト、急速な転移を特徴とする進行性がんである。われわれは、HLRCC患者の腫瘍において、ミトコンドリア呼吸鎖の障害を観察した。生化学分析とトランスクリプトーム解析から、腫瘍における呼吸鎖機能障害は、ミトコンドリアDNA（mtDNA）量の著しい減少とmtDNA変異の増加により、mtDNAにコードされる呼吸鎖複合体サブユニットの発現が消失したために生じたことが明らかになった。グルコース依存性ヒトがんのこの原型モデルにおいて、HLRCC腫瘍におけるフマル酸の蓄積により、mtDNAの複製とプルーフリーディングを担うコア因子が不活性化され、呼吸鎖成分が欠損し、その結果、好気的解糖へのシフトと疾患の進行が促進されることが示された。

Citation: D. R. Crooks, N. Maio, M. Lang, C. J. Ricketts, C. D. Vocke, S. Gurram, S. Turan, Y.-Y. Kim, G. M. Cawthon, F. Sohelian, N. De Val, R. M. Pfeiffer, P. Jailwala, M. Tandon, B. Tran, T. W.-M. Fan, A. N. Lane, T. Ried, D. Wangsa, A. A. Malayeri, M. J. Merino, Y. Yang, J. L. Meier, M. W. Ball, T. A. Rouault, R. Srinivasan, W. M. Linehan, Mitochondrial DNA alterations underlie an irreversible shift to aerobic glycolysis in fumarate hydratase-deficient renal cancer. Sci. Signal. 14, eabc4436 (2021).