グレリン受容体のリガンド非依存性活性はAMPA受容体輸送を調節し、記憶形成を支える

Sci. Signal. 16 Feb 2021:
Vol. 14, Issue 670, eabb1953
DOI: 10.1126/scisignal.abb1953

Luís F. Ribeiro^1,*,†,‡, Tatiana Catarino^1,2,*, Mário Carvalho^1,3,*, Luísa Cortes^1,2, Sandra D. Santos^1,2, Patricio O. Opazo^4,5,§, Lyn Rosenbrier Ribeiro^6,‖, Bárbara Oliveiros^7,8, Daniel Choquet^4,5,9, José A. Esteban10, João Peça^1,11, and Ana Luísa Carvalho^1,11,‡

1. ¹ CNC-Center for Neuroscience and Cell Biology, University of Coimbra, 3004-504 Coimbra, Portugal.
2. ² University of Coimbra, IIIUC—Institute for Interdisciplinary Research, 3030-789 Coimbra, Portugal.
3. ³ MIT-Portugal Bioengineering Systems Doctoral Program, NOVA University of Lisbon, 1099-85, Lisboa, Portugal.
4. ⁴ University of Bordeaux, Interdisciplinary Institute for Neuroscience, UMR 5297, 33000 Bordeaux, France.
5. ⁵ CNRS, UMR 5297, 33000 Bordeaux, France.
6. ⁶ Functional and Mechanistic Safety, Clinical Pharmacology and Safety Sciences, R&D AstraZeneca, Cambridge CB2 0SL, UK.
7. ⁷ Laboratory of Biostatistics and Medical Informatics (LBIM), Faculty of Medicine, University of Coimbra, 3000-548 Coimbra, Portugal.
8. ⁸ Coimbra Institute for Clinical and Biomedical Research (iCBR), Faculty of Medicine, University of Coimbra, 3000-548 Coimbra, Portugal.
9. ⁹ Bordeaux Imaging Center, UMS 3420, CNRS-Bordeaux University, US4 INSERM, 33000 Bordeaux, France.
10. ¹⁰ Department of Molecular Neurobiology, Centro de Biología Molecular "Severo Ochoa," Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC)/Universidad Autónoma de Madrid, 28049 Madrid, Spain.
11. ¹¹ University of Coimbra, Department of Life Sciences, 3000-456 Coimbra, Portugal.

‡ Corresponding author. Email: luis.ribeiro@kuleuven.vib.be (L.F.R.); alc@cnc.uc.pt (A.L.C.)

* These authors contributed equally to this work.

† Present address: VIB Center for Brain and Disease Research, Leuven, Belgium; KU Leuven Department of Neurosciences, Leuven, Belgium.

§ Present address: Clem Jones Centre for Ageing Dementia Research, Queensland Brain Institute, University of Queensland, St. Lucia, Queensland, Australia.

‖ Present address: Medicines Discovery Catapult, Block 35, Mereside, Alderley Park, Alderley Edge, Macclesfield SK10 4TG, UK.

要約

空腹、満腹、記憶の生物学的シグナルは相互接続されている。ホルモンのグレリンは摂食と記憶の調節に役割を果たすことから、グレリン受容体が、関連疾患に対する魅力的な標的となる。われわれは、グレリン受容体GHS-R1aの高いリガンド非依存性活性が、海馬の興奮性シナプスの生理学に及ぼす影響を検討した。この活性を阻害すると、海馬ニューロンにおけるシナプスのAMPA受容体含量が低下し、GluA1のSer⁸⁴⁵のリン酸化が減少した。GHS-R1aのリガンド非依存性活性を低下させると、AMPA受容体の表面拡散が増加し、化学的長期増強によって誘導されるAMPA受容体依存性のシナプス輸送が障害された。それに応じて、このGHS-R1a活性の阻害により、マウスにおいて空間記憶と認識記憶が障害されることが見出された。これらの観察結果から、GHS-R1aのリガンド非依存性活性が、基本条件下で、そして学習の基礎をなすシナプス可塑性に関連して、AMPA受容体輸送の調節に果たす役割が支持される。

Citation: L. F. Ribeiro, T. Catarino, M. Carvalho, L. Cortes, S. D. Santos, P. O. Opazo, L. R. Ribeiro, B. Oliveiros, D. Choquet, J. A. Esteban, J. Peça, A. L. Carvalho, Ligand-independent activity of the ghrelin receptor modulates AMPA receptor trafficking and supports memory formation. Sci. Signal. 14, eabb1953 (2021).