脊髄におけるST2からCXCL12への経路を介したグリアIL-33シグナル伝達はモルヒネ誘発性痛覚過敏および耐性に寄与する

SCIENCE SIGNALING 31 Aug 2021
Vol 14, Issue 698
DOI: 10.1126/scisignal.abc1044

Xue-Ming Hu^1,†, Wei Yang^1,†, Meng-Ting Zhang^1,2,†, Li-Xia Du¹, Jia-He Tian¹, Jian-Yu Zhu¹, Yu Chen¹, Feng Hai¹, Shen-Bin Liu¹, Qi-Liang Mao-Ying^1,3, Yu-Xia Chu^1,3, Hong Zhou⁴, Yan-Qing Wang^1,3,*, Wen-Li Mi^1,3,*

1. ¹ Department of Integrative Medicine and Neurobiology, School of Basic Medical Science, Institutes of Integrative Medicine, State Key Laboratory of Medical Neurobiology and MOE Frontiers Center for Brain Science, Institutes of Brain Science, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China.
2. ² Department of Encephalopathy, Jinhua Hospital of Traditional Chinese Medicine, Jinhua, Zhejiang 321017, China.
3. ³ Shanghai Key Laboratory of Acupuncture Mechanism and Acupoint Function, Fudan University, Shanghai 200032, China.
4. ⁴ Department of Immunology, Anhui Medical University, Hefei, Anhui 230032, China.

^* Corresponding author. Email: wenlimi@fudan.edu.cn (W.-L.M.); wangyanqing@shmu.edu.cn (Y.-Q.W.)

† These authors contributed equally to this work.

要約

モルヒネや他のアヘン剤は、中等度から重度の痛みの治療に非常に効果的である。しかしながら、モルヒネ誘発性痛覚過敏と鎮痛耐性は、患者への効果の持続性を妨げる。ここでは、この現象の基となる分子機構を調べた。マウスにモルヒネを繰り返し皮下注射すると、主にオリゴデンドロサイトと星状細胞でサイトカインのインターロイキン-33（IL-33）の量が増加し、主にアストロサイトでその受容体ST2の量が増加することがわかった。脊髄におけるIL-33またはST2の薬理学的阻害またはノックダウンは、マウスのモルヒネ誘発性痛覚過敏および鎮痛耐性を弱め、Il33またはSt2の全身的ノックアウトも同様にそれらを弱めた。Il33またはSt2の全身的ノックアウトはまた、モルヒネが増強したアストログリア活性化および興奮性シナプス伝達を減少させた。さらに、星状細胞において腫瘍壊死因子受容体関連因子6（TRAF6）とキナーゼJNKによって媒介される経路は、脊髄でのケモカインCXCL12の産生を促進することにより、IL-33を介した痛覚過敏と耐性に必要であった。これらの知見は、IL-33-ST2シグナル伝達を標的とすることで、オピオイドが慢性疼痛管理において持続的な鎮痛効果を生み出すことができるようになる可能性を示唆する。

Citation: X.-M. Hu, W. Yang, M.-T. Zhang, L.-X. Du, J.-H. Tian, J.-Y. Zhu, Y. Chen, F. Hai, S.-B. Liu,Q.-L. Mao-Ying, Y.-X. Chu, H. Zhou, Y.-Q. Wang, W.-L. Mi, Glial IL-33 signaling through an ST2-to-CXCL12 pathway in the spinal cord contributes to morphine-induced hyperalgesia and tolerance. Sci. Signal. 14, eabe3773 (2021).