マクロファージではストレスシグナル伝達によりインターフェロン誘導性遺伝子転写が亢進する

SCIENCE SIGNALING
13 Dec 2022 Vol 15, Issue 764
DOI: 10.1126/scisignal.abq5389

Laura Boccuni^{1, 2}, Elke Podgorschek^{1, 2}, Moritz Schmiedeberg^{1, 2}, Ekaterini Platanitis^{1, 2}, Peter Traxler^{3, 4}, Philipp Fischer^{1, 2}, Alessia Schirripa⁵, Philipp Novoszel⁶, Angel R. Nebreda^{7, 8}, J. Simon C. Arthur^{9, 10}, Nikolaus Fortelny^{3, 11}, Matthias Farlik^{3, 4}, Veronika Sexl⁵, Christoph Bock^{3, 12}, Maria Sibilia⁶, Pavel Kovarik^{1, 2}, Mathias Müller¹³, Thomas Decker^{1, 2, *}

1. ¹ Max Perutz Labs, Vienna Biocenter Campus (VBC), Vienna 1030, Austria.
2. ² University of Vienna, Center for Molecular Biology, Department of Microbiology, Immunobiology and Genetics, Vienna 1030, Austria.
3. ³ CeMM Research Center for Molecular Medicine of the Austrian Academy of Sciences, Vienna 1090, Austria.
4. ⁴ Department of Dermatology, Medical University of Vienna, Vienna 1090, Austria.
5. ⁵ Institute of Pharmacology and Toxicology, University of Veterinary Medicine, Vienna 1210, Austria.
6. ⁶ Center for Cancer Research, Medical University of Vienna and Comprehensive Cancer Center, Vienna 1090, Austria.
7. ⁷ Institute for Research in Biomedicine (IRB Barcelona), Barcelona Institute of Science and Technology, Barcelona 08028, Spain.
8. ⁸ ICREA, Pg. Lluís Companys 23, Barcelona 08010, Spain.
9. ⁹ Division of Cell Signaling and Immunology and University of Dundee, Dow Street, Dundee DD1 5EH, UK.
10. ¹⁰ Medical Research Council Protein Phosphorylation Unit, School of Life Sciences, Wellcome Trust Building, University of Dundee, Dow Street, Dundee DD1 5EH, UK.
11. ¹¹ Computational Systems Biology Group, Department of Biosciences and Medical Biology, Paris Lodron University of Salzburg, Salzburg 5020, Austria.
12. ¹² Institute of Artificial Intelligence, Medical University of Vienna, Vienna 1090, Austria.
13. ¹³ Institute of Animal Breeding and Genetics, University of Veterinary Medicine Vienna, Vienna 1210, Austria.

* Corresponding author. Email: thomas.decker@univie.ac.at

ストレスによるインターフェロンのシグナル伝達の増強

インターフェロンのシグナル伝達は感染に対する自然免疫応答を刺激し、その制御は一部、キナーゼp38が介するストレスシグナル伝達によって行われている。Boccuniらは、これらの経路間の機能的相互作用およびそれらの統合がもたらす結果を明らかにした。インターフェロンで刺激されたマクロファージでは、同時に生じたストレスシグナル伝達により、インターフェロンに刺激される遺伝子に付加的因子がp38依存性に動員され、相乗的にそれら遺伝子の発現を亢進した。一方、リステリア菌を感染させた培養マクロファージでは、このブーストにより、サイトカインや一酸化窒素など病原体を攻撃する因子の一層の産生が誘導されたが、細胞死も増加した。p38シグナル伝達を阻害するとマクロファージの生存は維持され、その機能も損なわれなかった。これらの結果は、p38のシグナル伝達が、インターフェロンを介した免疫応答の有益な作用を増強させるのみならず、有害な作用も増強させていることを示している。-LKF

要約

抗菌性遺伝子のプロモーターは、自然免疫応答のシグナルを統合するロジックボードとして機能している。そのような遺伝子群の1つはインターフェロン（IFN）シグナル伝達により刺激され、これらの遺伝子（IFN応答遺伝子：ISG）の発現はさらに、細胞ストレス誘導性の経路によって調節される可能性がある。本稿でわれわれは、IFNに対するマクロファージの応答に対する、ストレス誘導性のp38マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）シグナル伝達の包括的な影響を検討した。IFN曝露と同時に細胞ストレスが加わった場合、それに対応して、IFN活性化転写因子STATファミリーに加えp38 MAPK活性化転写因子であるCREBおよびc-JunがISGに結合した。さらに、p38 MAPKシグナル伝達はISGの遺伝子座で活性化型ヒストン修飾を誘導し、CREBのコアクチベーターであるCRTC3の核内移行を刺激した。これらの作用は相乗的にISGの発現を増強した。p38 MAPK阻害剤によりこの相乗効果を阻害すると、リステリア菌（Listeria monocytogenes）を感染させたマクロファージの生存率が改善した。これらの知見から、転写の相乗作用の機構が明らかになり、また、ストレス誘導性のp38 MAPKシグナル伝達とIFN応答シグナル伝達が同時に生じたときの生物学的帰結が浮き彫りとなった。