キナーゼLZKの阻害または分解を介するc-MYCおよび機能獲得型p53の標的化によりHNSCC腫瘍の増殖が抑制される

SCIENCE SIGNALING
11 Feb 2025 Vol 18, Issue 873
DOI: 10.1126/scisignal.ado2857

Amy L. Funk^{1, †}, Meghri Katerji^{1, †}, Marwa Afifi^{2, ‡}, Katherine Nyswaner^{1, ‡}, Carolyn C. Woodroofe^{3, ‡}, Zoe C. Edwards^{4, ‡}, Eric Lindberg³, Knickole L. Bergman¹, Nancy R. Gough⁵, Maxine R. Rubin¹, Kamila Karpińska⁶, Eleanor W. Trotter⁴, Sweta Dash¹, Amy L. Ries⁷, Amy James⁷, Christina M. Robinson⁷, Simone Difilippantonio⁷, Baktiar O. Karim⁸, Ting-Chia Chang⁹, Li Chen⁹, Xin Xu¹⁰, James H. Doroshow¹⁰, Ivan Ahel¹¹, Anna A. Marusiak⁶, Rolf E. Swenson³, Steven D. Cappell², John Brognard^{1, *}

1. ¹ Laboratory of Cell and Developmental Signaling, Center for Cancer Research, National Cancer Institute at Frederick, NIH, Frederick, MD 21702, USA.
2. ² Laboratory of Cancer Biology and Genetics, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, NIH, Bethesda, MD 20892-4255, USA.
3. ³ Chemistry and Synthesis Center, National Heart, Lung, and Blood Institute, NIH, Rockville, MD 20850, USA.
4. ⁴ Cell Division Group, Cancer Research UK Manchester Institute, The University of Manchester, Manchester M20 4BX, UK.
5. ⁵ BioSerendipity, LLC, Elkridge, MD 21075, USA.
6. ⁶ Laboratory of Molecular OncoSignalling, IMol Polish Academy of Sciences, Warsaw, Poland.
7. ⁷ Laboratory Animal Sciences Program, Leidos Biomedical Research Inc., Frederick National Laboratory for Cancer Research, Frederick, MD 21702, USA.
8. ⁸ Molecular Histopathology Laboratory, Leidos Biomedical Research Inc., Frederick National Laboratory for Cancer Research, Frederick, MD 21702, USA.
9. ⁹ Molecular Characterization Laboratory, Frederick National Laboratory for Cancer Research, Frederick, MD 21702, USA.
10. ¹⁰ Division of Cancer Treatment and Diagnosis, National Cancer Institute, NIH, Rockville, MD 20850, USA.
11. ¹¹ Sir William Dunn School of Pathology, Oxford OX1 3RE, UK.
12. † These authors contributed equally to this work.
13. ‡ These authors contributed equally to this work.
14. * Corresponding author. Email: john.brognard@nih.gov

Editor's summary

HNSCCと呼ばれる頭頸部がんの多くは、創薬が困難（undruggable）な転写因子であるc-MYCまたは変異p53によって駆動される。Funkらは、HNSCCにおいて、キナーゼLZKを標的にすることによって、これらのがん遺伝子を阻害できることを見出した。LZKはこのがんで高頻度に過剰発現しているもう1つのタンパク質であり、MAP3K13によりコードされる。LZKは、キナーゼ依存性の活性によってc-MYCを安定化させた一方、キナーゼ非依存性の物理的相互作用を介して変異p53を安定化させた。LZKを分解に導くPROTAC薬により、両タンパク質が不安定化し、LZKの触媒阻害剤は、マウスにおいてMAP3K13増幅を有するHNSCCの増殖を遅延させたことから、LZKがHNSCC治療の標的となることが強調された。—Leslie K. Ferrarelli

要約

頭頸部扁平上皮がん（HNSCC）の世界的な年間発生率および死亡率は改善しておらず、そのため新たな治療法が必要とされている。HNSCC症例の約70％では、キナーゼLZKをコードする遺伝子MAP3K13の増幅または過剰発現が認められる。今回われわれは、LZKはHNSCCにおける治療標的であり、その触媒機能を低分子で阻害すると、MAP3K13増幅を有するHNSCC細胞の生存率が低下することを見出した。LZKの阻害により、HNSCC患者に由来するMAP3K13増幅異種移植片において腫瘍増殖が抑制された。LZKは、そのキナーゼ活性を介して転写因子のc-MYCを安定化させ、キナーゼ非依存的にp53の機能獲得型変異体を安定化させた。われわれは、LZKの分解を誘導するタンパク質分解誘導キメラ分子（PROTAC）を設計し、その導入によりc-MYCと機能獲得型p53の両方の存在量を減少させ、HNSCC細胞の生存率を低下させた。われわれの結果は、LZK標的治療薬、とくにPROTACが、MAP3K13増幅を有するHNSCCの治療に有効となる可能性があることを証明している。