野生型RASシグナル伝達はRAS変異型がんのきわめて重要な治療標的である

SCIENCE SIGNALING
16 Sep 2025 Vol 18, Issue 904
DOI: 10.1126/scisignal.adx5186

Nancy E. Sealover¹, Bridget A. Finniff¹, Jacob M. Hughes¹, Erin Sheffels¹, Hyun Lee¹, Joseph P. LaMorte^{1, 2}, Vainavi Gambhir¹, Zaria Beckley¹, Amanda Linke¹, Matthew D. Wilkerson², Marielle E. Yohe^{3, 4}, Robert L. Kortum^{1, *}

1. ¹ Department of Pharmacology and Molecular Therapeutics, Uniformed Services University of the Health Sciences, Bethesda, MD 20814, USA.
2. ² Department of Anatomy, Physiology, and Genetics, Uniformed Services University of the Health Sciences, Bethesda, MD 20814, USA.
3. ³ Laboratory of Cell and Developmental Signaling, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, NIH, Frederick, MD 21701, USA.
4. ⁴ Pediatric Oncology Branch, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, NIH, Bethesda, MD 20892, USA.
5. * Corresponding author. Email: robert.kortum@usuhs.edu

Editor's summary

変異型RASはさまざまながんの増殖を促進することから、複数の変異型選択的薬剤が臨床用として承認済み、または開発中である。Sealoverらは、変異型および野生型のRASメンバーが混在する状況では下流のMAPK経路とPI3K経路が差次的かつ相補的に関与し、腫瘍の発生を効果的に阻止するには両者への複合アプローチが必要とされることを明らかにした。たとえば、KRAS変異型細胞では、変異型KRASよりも野生型HRASおよびNRASによってより活性化されるPI3Kを阻害することによって、KRAS変異体特異的阻害薬との相乗効果による細胞傷害性が認められた。これらの知見は、変異型RASを有するがん細胞における野生型RASファミリーメンバーのきわめて重要な関与を明らかにするものであり、変異型と野生型の両方を同時に標的とする治療アプローチの必要性を示している。—Leslie K. Ferrarelli

要約

変異型RASタンパク質は、下流エフェクター経路（RAF-MEK-ERKおよびPI3K-AKT）を活性化することによって、がん化と増悪を促進する。RASファミリーメンバーはこれらの経路に差次的に関与するため、RAS変異型がんを効果的に治療するには両経路を複合的に阻害する必要がある。本稿でわれわれは、これは野生型RASファミリーメンバーが関与するシグナル伝達に起因するものであり、変異型RASファミリーメンバーによる関与の薄いエフェクター経路を野生型RASファミリーメンバーが活性化させていることを明らかにした。変異型HRASを発現する細胞では野生型KRASおよびNRASがRAF-MEK-ERKシグナル伝達を促進し、変異型KRASを発現する細胞では野生型HRASおよびNRASがPI3K-AKTシグナル伝達を促進した。変異型RASによる関与の薄いRASエフェクター経路を標的とする阻害薬に、変異型RASを標的とする阻害薬を組み合わせると、野生型RASの発現に依存する形で相乗的な細胞傷害性が認められた。HRAS変異型細胞では、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬ティピファニブが変異型HRAS-PI3Kシグナル伝達を遮断し、MEK阻害薬と相乗した。一方、KRAS^G12C変異型細胞では、KRAS^G12C阻害薬が変異型KRAS-MEKシグナル伝達を遮断し、PI3K阻害薬と相乗した。すべてのRASタンパク質を欠損させたMEFと、非変異型RASファミリーメンバーを欠損させたがん細胞株では、相乗効果は消失した。これらのデータは、変異型RASシグナル伝達を補助するうえで野生型RASファミリーメンバーが担うきわめて重要な役割と、RAS変異型がんの治療の共標的としての野生型RASファミリーメンバーの重要性を浮き彫りにしている。