インターロイキン15と18はmTORC1の非典型的活性化を通じてナチュラルキラー細胞の抗腫瘍機能を相乗的に刺激する

SCIENCE SIGNALING
16 Sep 2025 Vol 18, Issue 904
DOI: 10.1126/scisignal.adq8778

Lucie Fallone¹, Kévin Pouxvielh¹, Laure Arbez¹, Noëmi Rousseaux¹, Louis Picq^{1, 2}, Annabelle Drouillard¹, Anne-Laure Mathieu¹, Anaïs Nombel¹, Sarah Benezech¹, Emilie Bourdonnay³, Sophie Degouve¹, Pierre Machy⁴, Erwan Mortier⁴, Eléonore Bouscasse⁵, Karima Chaoui⁵, Bernard Malissen^{6, 7}, Anne Gonzalez de Peredo⁵, Romain Roncagalli⁶, Thierry Walzer^{1, *}, Antoine Marçais^{1, *}

1. ¹ CIRI, Centre International de Recherche en Infectiologie, (Team Lyacts), Univ Lyon, Inserm, U1111, Université Claude Bernard Lyon 1, CNRS, UMR5308, ENS de Lyon, F-69007, Lyon, France.
2. ² Institut Roche, F-92100, Boulogne-Billancourt, France.
3. ³ CIRI, Centre International de Recherche en Infectiologie, (Team I2BA), Univ Lyon, Inserm, U1111, Université Claude Bernard Lyon 1, CNRS, UMR5308, ENS de Lyon, F-69007, Lyon, France.
4. ⁴ Nantes Université, CNRS, Inserm, CRCI2NA, F-44000, Nantes, France.
5. ⁵ Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale (IPBS), Université de Toulouse, CNRS, Université Toulouse III-Paul Sabatier (UPS), F-31400, Toulouse, France.
6. ⁶ Centre d’Immunologie de Marseille-L uminy, Aix Marseille Université, INSERM, CNRS, F-13009, Marseille, France.
7. ⁷ CIPHE, Centre d’Immunophénomique, Aix Marseille Université, INSERM, CNRS UMR, F-13009, Marseille, France.
8. * Corresponding author. Email: antoine.marcais@inserm.fr (A.M.); thierry.walzer@inserm.fr (T.W.)

Editor's summary

ナチュラルキラー（NK）細胞は、NK細胞を用いたがん免疫療法に用いられるサイトカインカクテルの成分であるIL-15とIL-18によって刺激される抗腫瘍活性を有する。Fallonらは、IL-15とIL-18が相乗的に作用して複合体mTORC1を活性化し、それがマウスとヒト両方のNK細胞の増殖と機能の増強をもたらすことを明らかにした。IL-15とIL-18は、これまでその制御への関与が示唆されていなかった異なる経路を介してmTORC1の活性を刺激した。IL-15とIL-18の併用は、腫瘍細胞を移植したマウスの生存率を改善し、NK細胞を用いたがん免疫療法の有効性を高める治療戦略を示唆している。—Wei Wong

要約

多タンパク質複合体mTORC1は、抗腫瘍応答の重要な自然エフェクターであるナチュラルキラー（NK）細胞を含む多くの細胞型の増殖を支えるタンパク質合成および生体エネルギー代謝の増加に必須である。本研究では、NK細胞機能を促進し、がん免疫療法のためにNK細胞を前活性化するために用いられるサイトカインカクテルの成分であるインターロイキン-15（IL-15）およびIL-18によるNK細胞におけるmTORC1活性化の機構を調べた。遺伝学的および薬理学的手法により、マウスおよびヒト両方の初代培養NK細胞において、IL-15はPI3K/Akt/ERK経路を介してmTORC1を活性化するのに対し、IL-18はp38エフェクターMK2およびMK3を介してシグナル伝達することを示した。両経路は相乗的に作用し、mTORC1依存的にNK細胞の増殖とエフェクター機能を促進した。さらに、両経路は阻害因子TSCおよび活性化因子Rhebとは独立して作用し、サイトカインによるmTORC1活性化の非典型的な様式を明らかにした。マウスへのIL-15とIL-18の併用投与によりNK細胞数が増加し、抗腫瘍活性が向上した。これは、このサイトカインの組み合わせが治療現場においてNK細胞の潜在能力を高めるために利用できる可能性を示唆している。