ヒト代謝産物受容体HCAR1の活性化機構の構造的洞察

SCIENCE SIGNALING
6 Jan 2026 Vol 19, Issue 919
DOI: 10.1126/scisignal.adw1483

Mengru Gao^{1, 2, †}, ShaoKun Zang^{3, †}, Yanqing Zhu^{3, †}, Kun Xi³, Yage Du⁴, Shizhuo Cheng^{3, 5}, Luwei Miao³, Yanhui Lu^{4, *}, Chunyou Mao^{6, *, †}, Yan Zhang^{3, *}, Xin Ma^{1, 2, *}

1. ¹ MOE Medical Basic Research Innovation Center for Gut Microbiota and Chronic Diseases, School of Medicine, Jiangnan University, Wuxi 214122, China.
2. ² Food Nutrition and Human Health Interdisciplinary Center, School of Food Science and Technology, Jiangnan University, Wuxi 214122, China.
3. ³ Department of Pathology of Sir Run Run Shaw Hospital, Department of Pharmacology, MOE Frontier Science Center for Brain Research and Brain-Machine Integration, and Liangzhu Laboratory, Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou, Zhejiang, China.
4. ⁴ School of Nursing, Peking University, Beijing 100191, China.
5. ⁵ College of Computer Science and Technology, Zhejiang University, Hangzhou 310027, China.
6. ⁶ Department of General Surgery and Center for Structural Pharmacology and Therapeutics Development of Sir Run Shaw Hospital, Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou 310058, China.
7. † These authors contributed equally to this work.
8. * Corresponding author. Email: luyanhui@bjmu.edu.cn (Y.L.); maochunyou@zju.edu.cn (C.M.); zhang_yan@zju.edu.cn (Y.Z.); maxin@jiangnan.edu.cn (X.M.)

Editor's summary

ヒドロキシカルボン酸受容体（HCAR）は、代謝産物である乳酸に対するGタンパク質共役型受容体である。HCAR1は、リガンド依存性および恒常的活性化機構の両方を介して、様々な代謝性および炎症性疾患に関与している。Gaoらは、乳酸、合成アゴニストCHBA存在化、またはリガンド非存在下でGタンパク質サブユニットGα_i1に結合したHCAR1のクライオ電子顕微鏡構造を解明した。これらの解析は、HCAR1のリガンド結合ポケットの特徴を明らかにし、その恒常活性に重要な残基を同定し、リガンド選択性に影響を与えるHCAR2との相違を浮き彫りにした。合わせるとこれらの知見は、HCAR1を介した疾患を標的とする選択的アゴニストの開発に役立つ可能性がある。—John F. Foley

要約

ヒドロキシカルボン酸受容体1（HCAR1）は、内因性代謝産物であるl-乳酸によって活性化されるAクラスGタンパク質共役受容体（GPCR）であり、様々な代謝性および炎症性疾患において重要な役割を果たす。HCAR1は、Gα_i/oおよびβ-アレスチンシグナル伝達経路を介して、独自のリガンド認識および自己活性化機構を用いて特定の病態生理学的機能を媒介する。HCAR1を標的とした効果的な医薬品開発を支援するため、われわれは、アポ状態またはl-乳酸もしくは合成アゴニストCHBA存在下のHCAR1-Gα_i1複合体のクライオ電子顕微鏡（cryo-EM）構造に基づき、リガンド認識および活性化機構を調べた。他のHCARと比較して、HCAR1は3つの独自のジスルフィド結合によって安定化された、よりコンパクトな結合ポケットをもつ。l-乳酸は柔軟な結合様式と比較的弱い分子間相互作用を示すため、受容体活性化にはミリモル濃度が必要であった。対照的に、CHBAの結合は塩素化ベンゼン環により安定しており、その結果、アゴニストとしての効力が高かった。HCAR2との構造比較により、HCAR1の結合ポケットの大きさを制限し、リガンド選択性に影響する重要な残基が同定された。HCAR1の自己活性化は細胞外ループ2内の構造変化によって促進され、Phe168^ECL2が主要なアゴニストとして重要な役割を果たす。合わせるとこれらの結果は、HCAR1の活性化、自己活性化、およびリガンド選択性の基となる機構を明らかにし、オフターゲット効果を最小限に抑えた高親和性で選択的なアゴニストおよび逆アゴニストを設計するための構造的枠組みを提供する。