DDX3XはCl⁻−感受性RNAヘリカーゼである

SCIENCE SIGNALING
24 Mar 2026 Vol 19, Issue 930
DOI: 10.1126/scisignal.adv4376

Ivan Rosa e Silva^{1, †, *}, Paula F. V. do Prado^{1, 2, †}, Felipe Z. Benevenutti^{1, †}, Renata R. de Oliveira¹, Aline R. Passos³, Camila Canateli¹, Isabelly G. Messias¹, Daniel M. Trindade¹, Leandro O. Bortot¹, João V. S. Guerra¹, Thaís Hancio¹, Mauricio L. Sforça¹, Andrey F. Z. Nascimento³, Gustavo F. Mercaldi¹, José G. C. Pereira¹, Matheus C. Fonseca^{1, ‡}, Paulo S. L. de Oliveira¹, Murilo de Carvalho^{1, 3}, Juliana H. C. Smetana⁴, Ana C. V. Krepischi⁵, Kleber G. Franchini⁶, Juliana F. de Oliveira^{1, *}

1. ¹ Brazilian Biosciences National Laboratory (LNBio), Center for Research in Energy and Materials (CNPEM), 13083-970, Campinas, Brazil.
2. ² Department of Cellular Biochemistry, University Medical Center Göttingen, 37073, Göttingen, Germany.
3. ³ Brazilian Synchrotron Light Laboratory (LNLS), Brazilian Center for Research in Energy and Materials (CNPEM), 13083-100, Campinas, Brazil.
4. ⁴ Ilum School of Science, Brazilian Center for Research in Energy and Materials (CNPEM), 13083-970, Campinas, Brazil.
5. ⁵ Department of Genetics and Evolutionary Biology, Institute of Biosciences, University of São Paulo, 05508-090, São Paulo, Brazil.
6. ⁶ Dante Pazzanese Cardiology Institute, 04012-909, São Paulo, Brazil.
7. † These authors contributed equally to this work.
8. * Corresponding author. Email: ivan.silva@lnbio.cnpem.br (I.R.S.); juliana.oliveira@lnbio.cnpem.br (J.F.O.)
9. ‡ Present address: Division of Biology and Biological Engineering, California Institute of Technology, Pasadena, CA 91125, USA.

Editor's summary

神経発達障害は、ニューロン内の塩化物イオン（Cl⁻）濃度の異常な変化と関連している可能性がある。Rosa e Silvaらは、Cl⁻がRNAを巻き戻すヘリカーゼであるDDX3Xに結合し、その機能に影響を与えることを発見した。Cl⁻の結合は、DDX3Xの酵素活性と相分離能を阻害し、Cl⁻の流出は神経芽腫細胞株におけるDDX3X含有ストレス顆粒のサイズを増加させた。DDX3Xに及ぼすCl⁻結合のこれらの影響は、R326H点変異によって減弱された。この変異は、神経発達障害を引き起こし、Cl⁻の結合部位近傍に位置する。これらの結果は、RNAヘリカーゼのCl⁻による制御と、疾患関連変異によるその破綻を明らかにしている。—Wei Wong

要約

Cl⁻ホメオスタシスは神経発達期、および成熟ニューロンでの複数のプロセスにおいて極めて重要であり、その破綻はいくつかの神経発達障害に関与している。本研究では、神経発達障害と関連し、生体分子凝縮によるストレス顆粒形成に関与するATP依存性RNAヘリカーゼであるDDX3Xの調節におけるCl⁻の役割を検討した。Cl⁻はRNA結合領域中のDDX3Xヘリカーゼコアと直接相互作用した。この相互作用は、生理的に妥当な濃度において無機リン酸と同様の様式でATPase活性とRNAヘリカーゼ活性の両方を阻害し、in vitroでの凝縮能を阻害した。神経芽腫細胞では、Cl⁻の流出により、DDX3Xを含む大型で持続的なストレス顆粒の形成が誘導された。さらに、重篤な神経発達障害と関連するR326H変異により、Cl⁻結合部位の化学環境が変化し、Cl⁻感受性機能が障害された。これらの研究結果を総合すると、Cl⁻結合がDDX3Xの機能を調節することが示され、DDX3Xの神経発達障害関連変異の分子病態生理に関する知見が得られた。