PTPN22はPSTPIP1依存性アクチンリモデリングを介してT細胞シナプスの形成を制御する

SCIENCE SIGNALING
9 Jun 2026 Vol 19, Issue 941
DOI: 10.1126/scisignal.ady6063

Megan D. Joseph¹, Cecilia Zaza¹, Olivia P. L. Dalby^{1, 2}, Efstratios Kirtsios³, Michael L. Dustin^{4, 5}, Andrew P. Cope⁶, Sabrina Simoncelli^{1, 2, *}

1. ¹ London Centre for Nanotechnology, University College London, WC1H 0AH London, UK.
2. ² Department of Chemistry, University College London, WC1H 0AJ London, UK.
3. ³ Molecular and Cellular Immunology Section, Great Ormond Street Institute of Child Health, University College London, WC1N 1EH London, UK.
4. ⁴ Kennedy Institute of Rheumatology, Nuffield Department of Orthopaedics, Rheumatology, and Musculoskeletal Sciences (NDORMS), University of Oxford, OX3 7FY Oxford, UK.
5. ⁵ Chinese Academy of Medical Sciences Oxford Institute, Nuffield Department of Medicine, University of Oxford, OX3 7BN Oxford, UK.
6. ⁶ Centre for Inflammation Biology & Cancer Immunology, King’s College London, New Hunt’s House, SE1 9RT London, UK.
7. * Corresponding author. Email: s.simoncelli@ucl.ac.uk

Editor’s summary

プロテインチロシンホスファターゼのPTPN22は、T細胞受容体（TCR）と会合するチロシンリン酸化シグナル伝達分子に作用することによって、T細胞刺激を抑制する。Josephらは、超解像イメージング解析を用いて、PTPN22がさらに、細胞骨格アダプタータンパク質PSTPIP1との相互作用を介して、細胞膜でT細胞刺激を調節することを示した。PTPN22欠損Jurkat細胞では、PSTPIP1がTCRに集積し、過剰なアクチン細胞骨格リモデリング、TCRクラスタリング、下流のシグナル伝達が生じ、低親和性抗原に対する応答が増強された。これらの結果は、自己免疫における異常なT細胞応答の基礎をなす可能性のある経路を明らかにしている。—John F. Foley

要約

非受容体型プロテインチロシンホスファターゼ22（PTPN22）は、T細胞活性化の主要な負の制御因子であり、C末端Srcキナーゼ（Csk）とともに、初期のT細胞受容体（TCR）シグナル伝達を抑制し、免疫寛容を維持する働きをする。自己免疫疾患に関連するR620WバリアントはT細胞応答を変化させることから、われわれは、PTPN22がT細胞活性化に及ぼす影響を検討した。PTPN22が、プロリン-セリン-スレオニンホスファターゼ相互作用タンパク質1（PSTPIP1）との相互作用を介して、Jurkat細胞において免疫シナプスでの細胞骨格ダイナミクスの調節に果たす役割を特定した。PSTPIP1は、WASpなどのアクチン核形成促進因子をTCRに動員する細胞骨格アダプタータンパク質である。PTPN22の欠損または阻害によって、Arp2/3依存性アクチンリモデリングが破綻し、とくにTCRの低親和性刺激下で、過剰な中心性F-アクチンフォーカス、PSTPIP1の局在異常、Ca²⁺シグナル伝達の増強が生じた。超解像DNA-PAINT解析では、PTPN22の欠損により、異常なナノスケールのPSTPIP1-TCR共局在が促進され、TCRクラスタリングが増加することが明らかになった。これらの結果は、細胞骨格リモデリングおよび受容体構成の制御にきわめて重要なPTPN22-PSTPIP1シグナル伝達軸を明らかにするものであり、自己免疫疾患に関連する可能性のあるT細胞過剰活性化に関する洞察を提供している。