がんにおいてAKTはrRNA合成を促進し、c-MYCと協同してリボソームの生合成を刺激する

Sci. Signal., 30 August 2011
Vol. 4, Issue 188, p. ra56
[DOI: 10.1126/scisignal.2001754]

Joanna C. Chan^1*, Katherine M. Hannan^1*, Kim Riddell¹, Pui Yee Ng¹, Abigail Peck¹, Rachel S. Lee¹, Sandy Hung¹, Megan V. Astle¹, Megan Bywater¹, Meaghan Wall^1,2,3, Gretchen Poortinga^1,2, Katarzyna Jastrzebski¹, Karen E. Sheppard¹, Brian A. Hemmings⁴, Michael N. Hall⁵, Ricky W. Johnstone¹, Grant A. McArthur^1,2,6, Ross D. Hannan^1,6,7†‡, and Richard B. Pearson^{1,6,7,8†‡}

¹ Division of Research, Peter MacCallum Cancer Centre, St Andrews Place, East Melbourne, Victoria 8006, Australia.
² Department of Pathology, University of Melbourne, Melbourne, Victoria 3010, Australia.
³ Victorian Cancer Cytogenetics Service, St Vincent's Hospital, Melbourne, Victoria 8006, Australia.
⁴ Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research, CH-4058 Basel, Switzerland.
⁵ Biozentrum, University of Basel, CH-4056 Basel, Switzerland.
⁶ Department of Medicine, St Vincent's Hospital, Melbourne, Victoria 8006, Australia.
⁷ Department of Biochemistry and Molecular Biology, University of Melbourne, Melbourne, Victoria 3010, Australia.
⁸ Department of Biochemistry and Molecular Biology, Monash University, Clayton, Victoria 3168, Australia.

* These authors contributed equally to this work.

† These authors contributed equally to this work.

‡ To whom correspondence should be addressed. E-mail: rick.pearson@petermac.org (R.B.P.);ross.hannan@petermac.org (R.D.H.)

要約：リボソーム生合成の細密な調節は細胞の正常な成長と増殖を維持するための基礎であり、リボソーム生合成の促進は悪性形質転換にも関連する。本稿では、AKTキナーゼがリボソーム生合成を多層的に調節してリボソームRNA（ribosomal RNA：rRNA）合成を促進することを示す。rRNAを合成するRNAポリメラーゼIによる転写伸長には、AKTに依存する持続性のシグナル伝達が必要であったが、これは翻訳を促進する複合体mTORC1（哺乳類ラパマイシン標的タンパク質複合体1）を活性化する際のAKTの役割とは独立した作用である。AKTとmTORC1を持続的に阻害すると、これらが協同し、付随的にRNAポリメラーゼIの負荷添加とプレrRNAのプロセシングを制限することによって、rRNA合成とリボソーム生合成を減少させた。増殖因子非存在下では、恒常的活性化型AKTはrRNA合成、リボソーム生合成、細胞増殖を亢進した。さらに、AKTは転写因子c-MYCと協同してrRNA合成とリボソーム生合成を相乗的に活性化したことから、AKTとmTORC1、および細胞増殖の主制御因子としてのc-MYCが関わるネットワークの輪郭が示された。リンパ腫細胞におけるc-MYCに依存するrRNA転写の最大活性化には、AKT活性が必要であった。さらに、AKT依存性のrRNA合成の阻害は、アポトーシスによるリンパ腫細胞死の増加と相関した。これらのデータは、がんにおいて、リボソーム生合成の減少がAKT阻害薬に対する治療反応の基本的構成要素である可能性を示している。

J. C. Chan, K. M. Hannan, K. Riddell, P. Y. Ng, A. Peck, R. S. Lee, S. Hung, M. V. Astle, M. Bywater, M. Wall, G. Poortinga, K. Jastrzebski, K. E. Sheppard, B. A. Hemmings, M. N. Hall, R. W. Johnstone, G. A. McArthur, R. D. Hannan, R. B. Pearson, AKT Promotes rRNA Synthesis and Cooperates with c-MYC to Stimulate Ribosome Biogenesis in Cancer. Sci. Signal. 4, ra56 (2011).