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AktはPERK-eIF2αリン酸化経路の阻害を通して細胞運命を決定する

Akt Determines Cell Fate Through Inhibition of the PERK-eIF2α Phosphorylation Pathway

Research Article

Sci. Signal., 27 September 2011
Vol. 4, Issue 192, p. ra62
[DOI: 10.1126/scisignal.2001630]

Zineb Mounir1,2*, Jothi Latha Krishnamoorthy1, Shuo Wang1, Barbara Papadopoulou3, Shirley Campbell4, William J. Muller4, Maria Hatzoglou5, and Antonis E. Koromilas1,6†

1 Lady Davis Institute for Medical Research, Sir Mortimer B. Davis Jewish General Hospital, Montreal, Quebec H3T 1E2, Canada.
2 Division of Experimental Medicine, Faculty of Medicine, McGill University, Montreal, Quebec H3A 1A3, Canada.
3 Centre de Recherche en Infectiologie, Centre Hospitalier de Québec, Pavillon CHUL, Quebec, Quebec G1V 4G2, Canada.
4 Goodman Cancer Center, McGill University, Montreal, Quebec H3G 0B1, Canada.
5 Department of Nutrition, School of Medicine, Case Western University, Cleveland, OH 44106, USA.
6 Department of Oncology, Faculty of Medicine, McGill University, Montreal, Quebec H2W 1S6, Canada.

* Present address: Department of Oncology, Novartis Institutes for BioMedical Research, 250 Massachusetts Avenue, Cambridge, MA 02139, USA.

† To whom correspondence should be addressed. E-mail: antonis.koromilas@mcgill.ca

要約:後生生物は、真核生物翻訳開始因子2のaサブユニット(eIF2a)のセリン-51のリン酸化を誘導することで、様々な形の環境ストレスに反応する。このリン酸化は、mRNAの翻訳の全体的な阻害をもたらす変化である。われわれは、哺乳類細胞において、ホスホイノシチド3-キナーゼ(PI3K)−Akt経路の薬理学的阻害あるいは遺伝的ないし低分子干渉RNAを介したAkt除去の後、eIF2aのリン酸化が誘導されることを実証した。eIF2aリン酸化度合いの増加は、ショウジョウバエ(Drosophila)細胞でも見られた。これは、小胞体(ER)に存在するプロテインキナーゼPERKに依存しており、スレオニン-799におけるAkt依存性のリン酸化によって阻害された。PERKの活性とリン酸化eIF2a(eIF2aP)の存在量は、ERストレスまたは酸化ストレスに曝露した細胞だけでなく、活性化Aktを含むマウス乳腺腫瘍でも低下していた。非ストレス細胞では、PERK-eIF2aP経路は生存を媒介し、PI3KまたはAktの不活化の有害作用に対する適応を促進した。PERK-eIF2aP経路の不活化は、PI3KまたはAktの薬理学的阻害因子による細胞死に対する腫瘍細胞の感受性を亢進させた。したがって、PERK-eIF2aP経路は、Aktシグナル伝達と翻訳調節との関連を示唆するものであり、この関連は腫瘍の形成および治療に意味をもつ。

Z. Mounir, J. L. Krishnamoorthy, S. Wang, B. Papadopoulou, S. Campbell, W. J. Muller, M. Hatzoglou, A. E. Koromilas, Akt Determines Cell Fate Through Inhibition of the PERK-eIF2α Phosphorylation Pathway. Sci. Signal. 4, ra62 (2011).

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