細胞性アポトーシス抑制因子は、TNF受容体ファミリーのメンバーによるNF-κBおよびMAPK活性化の包括的な制御因子である

Sci. Signal., 20 March 2012
Vol. 5, Issue 216, p. ra22
[DOI: 10.1126/scisignal.2001878]

Eugene Varfolomeev¹, Tatiana Goncharov¹, Heather Maecker², Kerry Zobel¹, László G. Kömüves³, Kurt Deshayes¹, and Domagoj Vucic^1*

¹ Department of Early Discovery Biochemistry, Genentech Inc., South San Francisco, CA 94080, USA.
² Department of Cancer Signaling and Translational Oncology, Genentech Inc., South San Francisco, CA 94080, USA.
³ Department of Pathology, Genentech Inc., South San Francisco, CA 94080, USA.

* To whom correspondence should be addressed. E-mail: domagoj@gene.com

要約：腫瘍壊死因子（TNF）ファミリーのメンバーは、免疫系の発生および適正な機能に必要不可欠である。TNF受容体（TNFR）シグナル伝達は、ユビキチン依存的に核因子κB（NF-κB）経路とマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）経路を活性化するタンパク質シグナル伝達複合体の集合によって媒介される。細胞性アポトーシス抑制タンパク質（c-IAP）のc-IAP1とc-IAP2はE3ユビキチンリガーゼであり、アダプタータンパク質TNFR 関連因子2（TRAF2）と構成的に結合することによってTNFR シグナル伝達複合体に動員される。今回われわれは、c-IAP1とc-IAP2が、TNFRファミリーのメンバーによるNF-κBおよびMAPKの古典的な活性化に必要であることを実証した。c-IAPは、κBキナーゼβ阻害タンパク質（IKKβ）、IKKの調節性サブユニットNEMO（NF-κB必須モジュレーター）、およびRBCK1／Hoil1相互作用タンパク質（HOIP）のTNFRシグナル伝達複合体への動員、およびTNFファミリーメンバーによる遺伝子発現の誘導にとって必要であった。対照的に、非古典的NF-κB経路を促進するTNFRは、c-IAP、TRAF2、およびTRAF3のサイトゾル画分から膜画分への移行を引き起こし、それによってこれらのタンパク質のプロテアソームおよびリソソームによる分解を引き起こした。最後に、われわれは、B細胞活性化因子受容体3によるシグナル伝達がサイトゾルのTRAF3の欠乏を引き起こし、非古典的なNF-κB活性化が可能にすることを立証した。これらの結果から、c-IAPタンパク質がTNFR スーパーファミリーのメンバーによるNF-κBおよびMAPKシグナル伝達経路の活性化の極めて重要な調節因子であることが示される。

E. Varfolomeev, T. Goncharov, H. Maecker, K. Zobel, L. G. Kömüves, K. Deshayes, D. Vucic, Cellular Inhibitors of Apoptosis Are Global Regulators of NF-κB and MAPK Activation by Members of the TNF Family of Receptors. Sci. Signal. 5, ra22 (2012).