異なるシグナル伝達特性をもつ高分子量型の生理活性BMPリガンドは、プロコンバターゼによる選択的なプロセシングによって生成する

Sci. Signal., 3 April 2012
Vol. 5, Issue 218, p. ra28
[DOI: 10.1126/scisignal.2002549]

Takuya Akiyama^1*, Guillermo Marqués², and Kristi A. Wharton^1†

¹ Department of Molecular Biology, Cell Biology, and Biochemistry, Brown University, Providence, RI 02912, USA.
² Department of Cell Biology, University of Alabama at Birmingham, Birmingham, AL 35294, USA.

^* Present address: Stowers Institute for Medical Research, 1000 East 50th Street, Kansas City, MO 64110, USA.

† To whom correspondence should be addressed. E-mail: kristi_wharton@brown.edu

要約：従来型のトランスフォーミング増殖因子-β（TGF-β）および骨形成タンパク質（BMP）リガンドの二量体は、フューリン（furin）などのプロコンバターゼによるプロタンパク質前駆体のタンパク分解によるプロセシングを介して生成する、100〜140アミノ酸からなる2本のペプチドで構成される。本稿でわれわれは、Glass bottom boat（Gbb：脊椎動物BMP5、6、7のショウジョウバエのオルソログ）のプロタンパク質のアミノ末端（NS）に、進化的に保存されたフェーリンによるプロセシング部位を同定したことを報告する。このプロセシング部位での切断によって、従来型の130アミノ酸からなるリガンドとは異なり、328アミノ酸からなる活性型BMPリガンドが生成する。Gbbの高分子量型リガンドであるGbb38は、低分子量型Gbb15に比べて、シグナル伝達活性が高く、広範囲で見られた。Gbb15とGbb38の存在量は組織によって異なっていたことから、プロセシングの違いによってBMPの組織特異的な挙動が生じる可能性が提起された。ヒトの集団において、BMP4、BMP15または抗ミュラー管ホルモン中のNS切断部位を欠失するような突然変異は、BMP4の場合には口唇裂（口蓋裂を併発／非併発）と、BMP15の場合には早期卵巣機能不全と、抗ミュラー管ホルモンの場合には持続性ミュラー管症候群と関連があった。これらのことは、発生段階におけるNSプロセシングの重要性を示唆する。このような高分子量型BMPリガンドの存在、および高分子量型と低分子量型のリガンドの機能的違いを同定したことは、異なる組織や細胞の状況において、プロタンパク質のプロセシングの違いがBMPとTGF-βシグナル伝達の結果に大きな影響を及ぼす可能性を示唆する。

T. Akiyama, G. Marqués, K. A. Wharton, A Large Bioactive BMP Ligand with Distinct Signaling Properties Is Produced by Alternative Proconvertase Processing. Sci. Signal. 5, ra28 (2012).