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EAEに対するインターフェロン-β治療は発症がNLRP3インフラマソームに依存している場合のみ有効

Interferon-β Therapy Against EAE Is Effective Only When Development of the Disease Depends on the NLRP3 Inflammasome

Research Article

Sci. Signal., 22 May 2012
Vol. 5, Issue 225, p. ra38
[DOI: 10.1126/scisignal.2002767]

Makoto Inoue1, Kristi L. Williams2, Timothy Oliver3*, Peter Vandenabeele4,5, Jayant V. Rajan6,7, Edward A. Miao8, and Mari L. Shinohara1,9†

1 Department of Immunology, Duke University Medical Center, Durham, NC 27710, USA.
2 Departments of Medicine and Cardiology, Duke University Medical Center, Durham, NC 27710, USA.
3 Department of Cell Biology, Duke University Medical Center, Durham, NC 27710, USA.
4 Department for Molecular Biomedical Research, Vlaams Instituut voor Biotechnologie (VIB), 9052 Ghent (Zwijnaarde), Belgium.
5 Department of Biomedical Molecular Biology, Ghent University, 9052 Ghent (Zwijnaarde), Belgium.
6 Institute for Systems Biology, Seattle, WA 98103, USA.
7 Department of Medicine, University of Washington, Seattle, WA 98195, USA.
8 Department of Microbiology and Immunology, University of North Carolina, Chapel Hill, NC 27599, USA.
9 Department of Molecular Genetics and Microbiology, Duke University Medical Center, Durham, NC 27710, USA.

* Deceased.

† To whom correspondence should be addressed. E-mail: mari.shinohara@duke.edu

要約:インターフェロン-β(IFN-β)は多発性硬化症(MS)の治療に広く用いられており、MSの動物モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)においてその有効性が証明されている。しかし、IFN-βはすべてのMS症例の治療において有効なわけではない。本稿では、マクロファージ上のIFNAR(IFN-αとIFN-βの共通受容体)によるシグナル伝達が、サイトカインシグナル伝達サプレッサー1(SOCS1)を介してRac1の活性化と活性酸素種(ROS)の産生を抑制することを示す。Rac1活性化とROS産生を抑制すると、Nod様受容体(NLR)ファミリー-ピリンドメイン含有タンパク質3(NLRP3)インフラマソームの活性が抑制され、その結果EAEの病原性が減弱された。さらに、NLRP3インフラマソーム依存性に基づいて2種類のEAEサブセットが定義でき、IFN-βはEAEがNLRP3インフラマソーム非依存的に誘導された場合には有効でないことも明らかになった。このように、本研究によって、これまで特徴が不明であったIFN-βによるEAE抑制に関与するシグナル伝達経路が明らかになり、IFN-βでは治療できないNLRP3非依存性EAEの特徴が示された。

M. Inoue, K. L. Williams, T. Oliver, P. Vandenabeele, J. V. Rajan, E. A. Miao, M. L. Shinohara, Interferon-β Therapy Against EAE Is Effective Only When Development of the Disease Depends on the NLRP3 Inflammasome. Sci. Signal. 5, ra38 (2012).

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