Aktは転写リプレッサーのBmi1をリン酸化して、腫瘍抑制性のInk4a-Arf遺伝子座に対するBmi1の作用を遮断する

Sci. Signal., 23 October 2012
Vol. 5, Issue 247, p. ra77
[DOI: 10.1126/scisignal.2003199]

Yan Liu^1,2*, Fan Liu¹, Hao Yu², Xinyang Zhao¹, Goro Sashida¹, Anthony Deblasio¹, Michael Harr¹, Qing-Bai She¹, Zhenbang Chen³, Hui-Kuan Lin³, Silvana Di Giandomenico¹, Shannon E. Elf¹, Youyang Yang¹, Yasuhiko Miyata¹, Gang Huang¹, Silvia Menendez¹, Ingo K. Mellinghoff⁴, Neal Rosen¹, Pier Paolo Pandolfi³, Cyrus V. Hedvat⁵, and Stephen D. Nimer^1,6*

¹ Molecular Pharmacology and Chemistry Program, Sloan-Kettering Institute, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY 10065, USA.
² Department of Pediatrics, Herman B Wells Center for Pediatric Research, Indiana University School of Medicine, Indianapolis, IN 46202, USA.
³ Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Boston, MA 02215, USA.
⁴ Human Oncology and Pathogenesis Program, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY 10065, USA.
⁵ Department of Pathology, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY 10065, USA.
⁶ Sylvester Comprehensive Cancer Center, University of Miami Miller School of Medicine, Miami, FL 33136, USA.

* To whom correspondence should be addressed. E-mail: liu219@iupui.edu (Y.L.); snimer@med.miami.edu (S.D.N.)

要約：ポリコーム群タンパク質のBmi1は、細胞周期調節因子のp16^Ink4aと腫瘍抑制因子のp19^ArfをコードするInk4a-Arf遺伝子座の転写サイレンサーである。Bmi1は、腫瘍形成と幹細胞の自己複製において重要な役割を果たす。本稿では、AktによるヒトBmi1のSer³¹⁶のリン酸化が、Ink4a-Arf遺伝子座からのBmi1の解離を引き起こすことによってBmi1の機能を損なわせ、その結果ヒストンH2Aのユビキチン化を低下させ、Bmilが細胞増殖と腫瘍増殖を促進できないようにしたことについて報告する。さらに、Aktが媒介するBmilのリン酸化は、造血幹細胞と前駆細胞の自己複製を促進するBmilの能力も阻害した。われわれの研究は、がん細胞でみられるp16^Ink4aとp19^Arfの存在量が増大する機構に関して活性化型ホスホイノシチド3キナーゼからAktに至るシグナル伝達経路を提供し、リン酸化イベントとクロマチン構造の間のクロストークを同定する。

Y. Liu, F. Liu, H. Yu, X. Zhao, G. Sashida, A. Deblasio, M. Harr, Q.-B. She, Z. Chen, H.-K. Lin, S. Di Giandomenico, S. E. Elf, Y. Yang, Y. Miyata, G. Huang, S. Menendez, I. K. Mellinghoff, N. Rosen, P. P. Pandolfi, C. V. Hedvat, S. D. Nimer, Akt Phosphorylates the Transcriptional Repressor Bmi1 to Block Its Effects on the Tumor-Suppressing Ink4a-Arf Locus. Sci. Signal. 5, ra77 (2012).