クラスIホスホイノシチド3-キナーゼの活性化と阻害の構造的基礎

Sci. Signal., 18 October 2011
Vol. 4, Issue 195, p. re2
[DOI: 10.1126/scisignal.2002165]

Oscar Vadas^*, John E. Burke, Xuxiao Zhang^†, Alex Berndt, and Roger L. Williams^*

Medical Research Council, Laboratory of Molecular Biology, Hills Road, Cambridge CB2 0QH, UK.
^† Present address: School of Biological Science, Nanyang Technological University, 138673 Singapore.

* To whom correspondence should be addressed. E-mail: ovadas@mrc-lmb.cam.ac.uk (O.V.); rlw@mrc-lmb.cam.ac.uk (R.L.W.)

要約：ホスホイノシチド3-キナーゼ（PI3K）は、成長、増殖、分化、移行、代謝といった幅広い領域の細胞活動に関与している。変異あるいは過剰発現によるクラスI PI3Kの活性化は、様々なヒトがんの発症および維持と相関している。これらのPI3Kはヘテロ二量体であり、触媒サブユニットの活性は、会合している調節サブユニットによって厳密に制御されている。同一のp85調節サブユニットはすべてのクラスIA PI3Kと会合するが、機能的な結果は触媒サブユニットのアイソタイプによって決定される。ホスフェート・テンシンホモログ（phosphate and tensin homolog：PTEN）、サイクリックAMP依存性プロテインキナーゼ（PKA）、および非構造タンパク質1などのように、PI3Kヘテロ二量体によるシグナル伝達に影響を与えるPI3Kの新たなパートナーが明らかになった。PI3K調節因子との相互作用によって、固有の膜親和性が変化し、ホスホリル基の転移または生成物の放出の速度が変化する。会合調節因子や阻害因子と複合体を形成しているクラスIとクラスIII のPI3Kの結晶構造は、アイソフォーム特異的な阻害薬の開発に役立ち、PI3Kの活性化や阻害を制御する多くの調節機構を解明するために役立っている。

O. Vadas, J. E. Burke, X. Zhang, A. Berndt, R. L. Williams, Structural Basis for Activation and Inhibition of Class I Phosphoinositide 3-Kinases. Sci. Signal. 4, re2 (2011).