ヒト器官型皮膚モデルにおけるTGF-βシグナル伝達の特徴付けによりTGF-βRIIの喪失が浸潤性組織増殖を誘導することが明らかに

SCIENCE SIGNALING
22 Nov 2022 Vol 15, Issue 761
DOI: 10.1126/scisignal.abo2206

Zilu Ye^1,2,†, Gülcan Kilic^1,3,†, Sally Dabelsteen^{3 ,†}, Irina N. Marinova¹, Jens F. B. Thøfner¹, Ming Song¹, Asha M. Rudjord-Levann¹, Ieva Bagdonaite¹, Sergey Y. Vakhrushev¹, Cord H. Brakebusch⁴, Jesper V. Olsen^2,*, Hans H. Wandall^1,*

1. ¹ Copenhagen Center for Glycomics, Department of Cellular and Molecular Medicine, Faculty of Health and Medical Sciences, University of Copenhagen, Copenhagen, Denmark.
2. ² Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research, Faculty of Health and Medical Sciences, University of Copenhagen, Copenhagen, Denmark.
3. ³ Section of Oral Biology and Immunopathology, School of Dentistry, University of Copenhagen, Copenhagen, Denmark.
4. ⁴ Biotech Research and Innovation Centre, Biomedical Institute, University of Copenhagen, Copenhagen, Denmark.

* Corresponding author. Email: hhw@sund.ku.dk (H.H.W.); jesper.olsen@cpr.ku.dk (J.V.O.)

† These authors contributed equally to this work.

ヒト皮膚におけるTGF-βシグナル伝達のモデル化

マウスおよびヒト腫瘍での研究により、正常な皮膚生物学および皮膚がんの発生と進行におけるTGF-βシグナル伝達の複数の役割が同定されている。ヒトの表皮の発生と恒常性におけるTGF-βシグナル伝達の必要性を調べるため、Yeらは、個々のTGF-βシグナル伝達構成要素をノックアウトした重層化ヒト表皮のin vitroモデルの表現型解析と定量プロテオームおよびリン酸化プロテオーム解析を行った。SMAD4依存性シグナル伝達は、表皮の増殖を制限し、分化と細胞接着を促進するのに重要であったが、SMAD4非依存性シグナル伝達は、MAPK経路を介したシグナル伝達を抑制することにより侵襲的増殖を防ぐのに重要であった。プロテオミクスおよびリン酸化プロテオミクスデータは、正常および病的状況におけるTGF-βシグナル伝達を調べる将来の研究を可能にし、ヒト表皮モデルは将来の創薬の試みに活用される可能性がある。

要約

トランスフォーミング増殖因子β（TGF-β）シグナル伝達は、細胞増殖と分化のさまざまな側面を調節しており、ヒトのがんではしばしば調節不全になる。ヒト器官型3次元（3D）皮膚モデルの遺伝子工学を包括的定量プロテオミクスおよびリン酸化プロテオミクスと組み合わせ、リガンドTGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、受容体TGF-βRII、および細胞内エフェクターSMAD4を含むTGF-βシグナル伝達経路の必須構成要素の重要性を解析した。TGF-βシグナル伝達の抗増殖作用と一致して、TGF-β1またはSMAD4の喪失は細胞周期を促進し、表皮分化を遅らせた。SMAD4依存性およびSMAD4非依存性の両方の下流シグナル伝達を無効にするTGF-βRIIの喪失は、SMAD4の喪失よりも細胞増殖と分化に強く影響し、浸潤性増殖を誘発した。TGF-βRIIノックアウトは細胞-マトリックス相互作用を減少させ、マトリックスタンパク質の産生はがん関連細胞間接着タンパク質と炎症誘発性メディエーターの産生を増加させ、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）シグナル伝達を増加させた。ERKおよびp38 MAPK経路の活性化を阻害すると、TGF-βRIIの喪失による侵襲性表現型の発生が遮断された。本研究は、遺伝子工学、3D組織モデルと、ハイスループット定量プロテオミクスおよびリン酸化プロテオミクスを用いて、ヒト上皮組織の恒常性と形質転換におけるTGF-βシグナル伝達経路を探索するための枠組を提供する。