非定型CXCL12シグナル伝達が核変形能を調節することによって好中球の遊走を促進する

SCIENCE SIGNALING
22 Nov 2022 Vol 15, Issue 761
DOI: 10.1126/scisignal.abk2552

Bianca Calì^1,2,3,*,†, Mathieu Deygas^3,4, Fabio Munari^1,2, Elisabetta Marcuzzi^1,2, Antonino Cassará², Lara Toffali⁵, Massimo Vetralla^6,7, Mathilde Bernard^3,4, Matthieu Piel^3,4, Onelia Gagliano^6,7, Marta Mastrogiovanni^8,9, Carlo Laudanna⁵, Nicola Elvassore^6,7, Barbara Molon^1,2,6, Pablo Vargas^3,4,10,*,‡, Antonella Viola^1,2,*,‡

1. ¹ Department of Biomedical Sciences, University of Padova, Padova, Italy.
2. ² Fondazione Istituto di Ricerca Pediatrica Città della Speranza, Padova, Italy.
3. ³ Institut Curie, PSL Research University, CNRS, UMR 144, F-75005 Paris, France.
4. ⁴ Institut Pierre-Gilles de Gennes, PSL Research University, F-75005 Paris, France.
5. ⁵ University of Verona, Department of Medicine, Division of General Pathology, Verona, Italy.
6. ⁶ Venetian Institute of Molecular Medicine, Padova, Italy.
7. ⁷ Department of Industrial Engineering, University of Padova, Padova, Italy.
8. ⁸ Lymphocyte Cell Biology Unit, Department of Immunology, Institut Pasteur, INSERM-U1224, Ligue Nationale Contre le Cancer, Équipe Labellisée Ligue 2018, F-75015 Paris, France.
9. ⁹ Sorbonne Université, Collège Doctoral, F-75005 Paris. France.
10. ¹⁰ Université Paris Cité, INSERM UMR-S1151, CNRS UMR-S8253, Institut Necker Enfants Malades, F-75015 Paris, France.

* Corresponding author. Email: bianca.cali@ior.usi.ch (B.C.); pablo.vargas@inserm.fr (P.V.); antonella.viola@unipd.it (A.V.)

† Present address: Institute of Oncology Research, Oncology Institute of Southern Switzerland, CH-6500 Bellinzona, Switzerland.

‡ These authors contributed equally to this work.

核と好中球を圧縮して隙間を通す

好中球は、感染への初期応答に働く自然免疫細胞である。ケモカインと呼ばれる化学誘引物質分子が、循環血液中から組織内の標的部位へと好中球を動員する。好中球は大きくて比較的硬いことから、好中球が間質の狭い空間を通り抜ける際に生じる摩擦の主な原因となる。Calìらは、好中球の遊走の促進への関与がすでに示されているケモカインCXCL12が、初代培養マウス好中球において核の変形能を向上させることを明らかにした。CXCL12は非定型受容体ACKR3を介して作用し、PKA依存性のクロマチン圧縮を引き起こし、そうすることで、in vitroの狭小な微小環境を通り抜ける好中球の移動を促進した。 -JFF

要約

循環血液中から炎症組織へ到達するには、好中球は、内皮バリアや三次元（3D）間質空間などの組織構造による物理的制約を乗り越えなければならない。このような微小環境では、好中球は自身の直径よりも狭い空間を通り抜けての移動を強いられる。狭い隙間を通り抜ける細胞にとって主な課題の1つとなるのが、細胞内で最も大きくて硬い細胞小器官である核の変形である。本稿でわれわれは、in vivoで細胞の遊走を誘導する細胞外シグナルであるケモカインが核の柔軟性を調節し、狭小な微小環境での好中球の遊走を支援していることを示した。微細加工された装置を開発し、CXCケモカインのCXCL12がマウス骨髄由来好中球の核の柔軟性を高めて3Dランドスケープ内での好中球の遊走を持続させていることを明らかにした。これまで特徴づけられていなかったCXCL12のこのような機能は、非定型ケモカイン受容体ACKR3（別名CXCR7）によって調節され、プロテインキナーゼA（PKA）の活性を必要とし、クロマチン圧縮を誘導し、結果的に3Dでの細胞遊走を促進した。このようにわれわれは、化学的な合図によって、遊走中の白血球の核の柔軟性が調節され、その白血球の狭小な微小環境での運動性が最適化されることを提唱する。