NRFファミリーの近接プロテオミクス解析によりNRF2の共複合リプレッサーとしてのパーキンソン病タンパク質ZNF746/PARISを解明

SCIENCE SIGNALING
12 Dec 2023 Vol 16, Issue 815
[DOI: 10.1126/scisignal.adi9018]

Kyle M. LaPak¹, Soma Saeidi^{1, †}, Ilah Bok^{1, †}, Nathan T. Wamsley¹, Isaac B. Plutzer¹, Dhaval P. Bhatt¹, Jingqin Luo², Ghazaleh Ashrafi^{1, 3}, M. Ben Major^{1, *}

1. ¹ Department of Cell Biology and Physiology, Washington University, St. Louis, MO 63110, USA.
2. ² Division of Public Health Sciences, Department of Surgery, WUSM and Siteman Cancer Center Biostatistics and Qualitative Research Shared Resource, Washington University, St. Louis, MO 63110, USA.
3. ³ Department of Genetics, Washington University, St. Louis, MO 63110, USA.

* Corresponding author. Email: bmajor@wustl.edu

† These authors contributed equally to this work.

Editor's summary

神経変性疾患において生じる細胞死の原因には、酸化ストレスに対する細胞応答を開始させる転写因子NRF2の機能低下がある。LaPakらは近接プロテオミクス解析を用いて、NRF2およびそれに関連するファミリーメンバーの結合パートナーの同定を試みた。その結果、パーキンソン病において存在量が増加している、NRF2に結合してその活性を抑制するフィンガー型転写因子ZNF746（別名PARIS）を発見した。パーキンソン病研究に一般的に使用されている神経細胞株では、ZNF746の過剰発現により、アポトーシスおよび酸化ストレスが亢進した。これらのデータは、パーキンソン病においてNRF2活性の抑制に寄与する可能性がある潜在的機構を解明した。—Wei Wong

要約

転写因子である核因子赤血球由来2関連因子2（NRF2）は種々の求電子性ストレス因子に応答して、細胞保護作用および代謝に関わる遺伝子発現を活性化する。NRF2の恒常的活性はがんの進行を促進するが、NRF2機能の低下は神経変性疾患に寄与している。われわれは近接プロテオミクス解析を用いて、NRF2およびそのファミリーメンバーであるNRF1、NRF3とNRF2ヘテロ二量体MAFGに関するタンパク質ネットワークを明らかにした。共複合タンパク質の機能的スクリーニングから、これまで特性が明らかにされていなかったNRF2転写活性の調節因子を解明した。パーキンソン病と関連している亜鉛フィンガー転写因子であるこのZNF746（別名、PARIS）は、NRF2およびMAFGと物理的に会合し、結果としてNRF2により誘導される転写を抑制していた。パーキンソン病の神経細胞モデルではZNF746の過剰発現により酸化ストレスおよびアポトーシスが亢進し、このような表現型はNRF2の化学的および遺伝学的な過剰活性化により回復した。本研究から機能的にアノテーションされたNRF2の近接ネットワークが示され、パーキンソン病におけるZNF746の過剰発現と、NRF2により誘導される神経保護の抑制との間の関連性が示唆された。