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IKKαとLC3の相互作用がTLR9含有LAPosomeを介してI型インターフェロン産生を促進する

The interaction between IKKα and LC3 promotes type I interferon production through the TLR9-containing LAPosome

Research Article

Sci. Signal. 01 May 2018:
Vol. 11, Issue 528, eaan4144
DOI: 10.1126/scisignal.aan4144

Kachiko Hayashi1, Manabu Taura1, and Akiko Iwasaki1,2,*

1 Department of Immunobiology, Yale University, New Haven, CT 06520, USA.
2 Howard Hughes Medical Institute, Yale University, New Haven, CT 06520, USA.

* Corresponding author. Email: akiko.iwasaki@yale.edu

要約

Toll様受容体9(TLR9)は、エンドソーム内のDNAを認識し、炎症性サイトカインとI型インターフェロン(IFN)の産生を刺激する別々のシグナル伝達経路を活性化する。IFN産生を刺激するがインターロイキン-12 p40(IL-12p40)の産生には必要ないTLR9シグナルの伝達には、微小管結合タンパク質1A/1B‐軽鎖3(LC3)を表面にもつエンドソーム小胞における、シグナル伝達プラットフォームの構築が必要である。非標準的なオートファジーの一形態であるLC3関連ファゴサイトーシス(LAP)は、インターフェロン調節因子7(IRF7)の活性化とIFN合成に不可欠である。われわれは、CpGオリゴヌクレオチドによるTLR9の刺激後、オートファジータンパク質LC3とキナーゼIKKαが、TLR9を含有するエンドソームに動員されることを示した。そのようなシグナル伝達エンドソームへのIKKαとLC3の動員は、古典的オートファゴソーム形成の促進因子によっては刺激されず、LAP形成が関与しており、ATG5を必要としたが、FIP200は必要なかった。加えて、LC3-IKKα複合体はさらに、TRAF3とIRF7の両方と結合することが見出された。IKKαにおいてLC3相互作用領域(LIR)と推定される3ヵ所が同定され、変異導入実験から、このうち2ヵ所がLC3との直接結合に不可欠であることが示唆された。さらに、それらと同じLIR配列に変異がある場合には、再構成したIKKα欠損樹状細胞においてI型IFN産生が回復しなかった。総合するとこれらのデータからは、I型IFN産生の促進に必要なTLR9活性化の下流で、LAP形成とIKKα動員が直接的につながっていることが示唆される。

Citation: K. Hayashi, M. Taura, A. Iwasaki, The interaction between IKK interferon production through the TLR9-containing LAPosome. Sci. Signal. 11, eaan4144 (2018).

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