VEGF-ニューロピリン-2シグナル伝達はRac GAP β2-キメリンのTAZ媒介性抑制によって乳がん細胞における幹様形質を促進する

Sci. Signal. 01 May 2018:
Vol. 11, Issue 528, eaao6897
DOI: 10.1126/scisignal.aao6897

Ameer L. Elaimy^1,2, Santosh Guru¹, Cheng Chang^1,3, Jianhong Ou¹, John J. Amante¹, Lihua Julie Zhu^1,4,5, Hira Lal Goel¹, and Arthur M. Mercurio^1,*

¹ Department of Molecular, Cell and Cancer Biology, University of Massachusetts Medical School, 364 Plantation Street, Worcester, MA 01605, USA.
² Medical Scientist Training Program, University of Massachusetts Medical School, 55 Lake Avenue North, Worcester, MA 01605, USA.
³ Department of Biological Engineering, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02142, USA.
⁴ Department of Molecular Medicine, University of Massachusetts Medical School, Worcester, MA 01605, USA.
⁵ Department of Bioinformatics and Integrative Biology, University of Massachusetts Medical School, Worcester, MA 01605, USA.

* Corresponding author. Email: arthur.mercurio@umassmed.edu

要約

がんにおける血管内皮増殖因子（VEGF）シグナル伝達の役割は、血管新生の文脈でよく知られているだけでなく、腫瘍細胞の機能調節においても重要である。ニューロピリン（NRP）と呼ばれる共受容体によって媒介されるオートクリンVEGFシグナル伝達は、腫瘍成長、進行および薬剤耐性の媒介に関与するがん幹細胞（CSC）の増殖および生存を維持するのに不可欠であると思われる。したがって、CSCのVEGF媒介性支持に関与する機構を理解することは、がん患者の治療を成功させる上で重要である。HippoエフェクターであるTAZの発現は、乳房CSCと関連し、幹細胞様の特性を付与する。われわれは、VEGF-NRP2シグナル伝達が、様々な乳がん細胞においてTAZの活性化に寄与し、それが球状塊形成を促進する正のフィードバックループを媒介することを見出した。VEGF-NRP2シグナル伝達はGTPアーゼRac1を活性化し、Rac1はHippoキナーゼLATSを阻害することで、結果としてTAZ活性をもたらした。次いで、転写因子TEADとの複合体において、TAZは、Rac GTPアーゼ活性化タンパク質（Rac GAP）β2-キメリンをコードする遺伝子のプロモーターに結合し、抑制した。GTP加水分解を活性化することにより、Rac GAPは効果的にRacシグナル伝達をオフにする。したがって、β2-キメリンのTAZ媒介性抑制は、CSCにおいて持続的なRac1活性をもたらした。非CSCにおけるβ2-キメリンの除去は、Rac1活性、TAZ存在量、および球状塊形成を増加させた。乳がん患者データベースの解析から、腫瘍におけるβ2-キメリンとTAZ発現との間に逆相関があることがわかった。われわれの知見は、TAZ活性化のフィードフォワードループおよびCSC特性の獲得におけるβ2-キメリンの予想外の役割を強調する。

Citation: A. L. Elaimy, S. Guru, C. Chang, J. Ou, J. J. Amante, L. J. Zhu, H. L. Goel, A. M. Mercurio, VEGF-neuropilin-2 signaling promotes stem-like traits in breast cancer cells by TAZ-mediated 2-chimaerin. Sci. Signal. 11, eaao6897 (2018)βrepression of the Rac GAP