核内PTENはマイクロRNAレギュロンの成熟を促進し、敗血症のMyD88依存的感受性を制限する

Sci. Signal. 01 May 2018:
Vol. 11, Issue 528, eaai9085
DOI: 10.1126/scisignal.aai9085

Flavia Sisti^1,*, Soujuan Wang¹,*, Stephanie L. Brandt^1,2,*, Nicole Glosson-Byers¹, Lindsey D. Mayo³, Young Min Son¹, Sarah Sturgeon², Luciano Filgueiras^1,4, Sonia Jancar⁴, Hector Wong⁵, Charles S. Dela Cruz⁶, Nathaniel Andrews⁶, Jose Carlos Alves-Filho⁷, Fernando Q. Cunha⁷, and C. Henrique Serezani^1,2,†

¹ Department of Microbiology and Immunology, Indiana University School of Medicine, Indianapolis, IN 46202, USA.
² Division of Infectious Diseases, Department of Medicine, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN 37232, USA.
³ Herman B Wells Center for Pediatric Research, Departments of Pediatrics and Biochemistry and Molecular Biology, Indiana University School of Medicine, Indianapolis, IN 46202, USA.
⁴ Department of Immunology, Institute of Biomedical Sciences, University of Sao Paulo, Sao Paulo 05508-000, Brazil.
⁵ Division of Critical Care Medicine, Cincinnati Children's Hospital Medical Center and Cincinnati Children's Hospital Research Foundation, Cincinnati, OH 45229, USA.
⁶ Section of Pulmonary and Critical Care Medicine, Department of Internal Medicine, Yale University School of Medicine, New Haven, CT 06520, USA.
⁷ Department of Pharmacology, Ribeirao Preto Medical School, University of Sao Paulo, Ribeirao Preto 14049-900, Brazil.

† Corresponding author. Email: h.serezan@vanderbilt.edu

* These authors contributed equally to this work.

要約

敗血症誘発性の臓器損傷は、全身性炎症反応症候群（SIRS）によって引き起こされ、重大な併存疾患をもたらす。したがって、炎症の抑制とSIRS発生の防止に利用できるような分子ブレーキを同定することが、医学的に重要である。われわれは、SIRSの抑制、微生物排除の促進、肺損傷の防止におけるホスファターゼ・テンシン・ホモログ（PTEN）の役割を検討した。敗血症患者と敗血症マウスにおいて、白血球のPTEN 発現の増加が認められた。敗血症の動物モデルでは、ミエロイド特異的なPten 欠失によって細菌負荷とサイトカイン産生が増加し、これらの増加は、ミエロイド分化一次応答遺伝子88（MyD88）の存在量増加に依存し、致死的であった。PTENを介するマイクロRNA（miRNA）miR125bおよびmiR203bの誘導により、MyD88存在量が低下した。機能喪失および獲得実験において、PTENは、miRNAプロセシング複合体の一部であるDrosha-Dgcr8に結合し、その核移行を促進することによって、miRNA産生を誘導することが示された。PTEN欠損マウス胚線維芽細胞を、核内に移行しない変異型PTENで再構成すると、Drosha-Dgcr8が細胞質内に保持され、成熟miRNAの産生が低下した。このようにわれわれは、MyD88産生を制限し、それによって敗血症関連死を防ぐ、核内PTEN介在性のmiRNA生成が関与する調節経路を同定した。

Citation: F. Sisti, S. Wang, S. L. Brandt, N. Glosson-Byers, L. D. Mayo, Y. M. Son, S. Sturgeon, L. Filgueiras, S. Jancar, H. Wong, C. S. Dela Cruz, N. Andrews, J. C. Alves-Filho, F. Q. Cunha, C. H. Serezani, Nuclear PTEN enhances the maturation of a microRNA regulon to limit MyD88- dependent susceptibility to sepsis. Sci. Signal. 11, eaai9085 (2018).